泽生制药重组人纽兰格林有望在国内获批上市

1月16日，上海泽生制药有限公司在研1类新药注射用重组人纽兰格林的上市申请变更为"在审批"状态，这预示着国际首创用于治疗慢性心力衰竭的基因工程生物创新药有望在国内获批上市。

注射用重组人纽兰格林（rhNRG-1， 商品名Neucardin？）是泽生制药自主研发、全球首创的用于治疗慢性心力衰竭等疾病的重组蛋白药物，来源于人体内自然存在的纽兰格林（即Neuregulin-1，神经调节蛋白-1）的活性多肽片段，全长61个氨基酸。此基因片段通过基因重组技术插入细菌基因中，并在细菌中表达合成该蛋白片段，经纯化后得到具有生物学活性的药用蛋白质。

Neucardin是世界上首个直接作用于心肌细胞以NRG1/ErbB全新作用机制治疗慢性心力衰竭的"First-in-Class"在研新药，可以直接与心肌细胞膜上的ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4异源二聚体形成，而ErbB2/ErbB4异源二聚体可以激活心肌细胞内一系列下游信号通路，改变相关蛋白的表达和调控，进而直接修复心肌细胞结构，改善心脏功能。

其中Neucardin激活心肌细胞内的信号通路主要包括：① 增加心肌特异性肌球蛋白轻链激酶（Cardiac specific myosin light chain kinase， cMLCK）的表达，进而引起肌球蛋白轻链 （MLC2v） 磷酸化，由此促进肌小节和收缩单元重组，改善心肌结构以及收缩和舒张功能；② 下调心肌蛋白磷酸酶PP1和PP2的表达，进而抑制心脏受磷蛋白（Phospholamban； PLB）的磷酸化，激活肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA2a），调节Ca2+循环，从而改善心脏的收缩和舒张功能。此外，Neucardin？还可能通过调节心肌细胞脂肪代谢相关酶系，提高能量代谢的氧效率等机制发挥作用。

心力衰竭是心肌结构和功能的变化导致心室射血和（或）充盈功能低下而引起的一组复杂的临床综合征，是很多心脏疾病的常见终末阶段，也是一种患病率和死亡率都很高的疾病。而根据左心室射血分数（LVEF），心力衰竭可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，一般称为"收缩性心衰"）和射血分数保留的心衰（HFpEF，一般称为"舒张性心衰"）。目前全球有超过2300万人罹患这一疾病，其中收缩性心衰和舒张性心衰大约各占50%，且这两类心衰五年死亡率接近，高达50%。而慢性心力衰竭（CHF）是指持续存在的心力衰竭状态，目前临床上用于治疗CHF的药物主要包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等，作用机理主要为排钠利尿、扩张血管、降低心率等。

现有药物虽能改善CHF症状，提高病人生存率，但患者死亡率仍居高不下，治疗效果并不理想。如何通过修复受损的心肌细胞治疗CHF，是长期以来科学家致力解决的医学难题。迄今为止，尚无一种药物能够通过直接改善心肌细胞的结构和功能来治疗心衰。

而已完成临床试验显示：Neucardin能够改善慢性收缩性心衰患者心脏功能，改善长期预后，并降低死亡率，尤其能大幅降低轻中度心衰患者（NYHA II-III级，NT-proBNP ≤ 1600 fmol/mL）年全因死亡率。鉴于Neucardin在临床上显示出的安全性和对慢性收缩性心衰（NYHA II-III级，且NT-proBNP≤1600 fmol/mL）的有效性，泽生制药已于2018年5月向NMPA申请Neucardin在中国的有条件上市，并承诺继续开展临床试验，以进一步验证Neucardin？对慢性收缩性心衰适应症的有效性。而且2019年1月，Neucardin？治疗慢性收缩性心衰的有条件上市申请被CDE受理，2019年3月被CDE纳入优先评审范围。

目前，Neucardin在国内共登记了3项临床试验，详见下表。此外，Neucardin？还被开发用于治疗慢性舒张性心力衰竭和急性心梗，目前，泽生制药已完成Neucardin？治疗慢性舒张性心衰适应症的临床前研究，计划在2020年初启动中国慢性舒张性心力衰竭适应症的临床II期试验，而其急性心梗适应症处于临床前研究阶段。

此外，Neucardin还是"十一五"、"十二五"国家重大新药创制专项中为数极少的源头创新、靶点、机制机理国际首创、知识产权完全自有的原创新药（First-in-Class），目前已在全球已申请118项专利，并在中国、美国、欧洲、日本、澳大利亚、俄罗斯等主要国家和地区获得其中41项的专利授权，拥有严密、完善的知识产权保护体系。值得一提的是，2019年8月FDA授予了Neucardin？治疗慢性心衰的快速通道（Fast Track）资格。(生物谷Bioon.com）