NEJM：临床试验初步表明瑞德西韦可导致68%的重度COVID-19患者出现临床改善
来源：本站原创 2020-04-11 14:08
2020年4月11日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月报告第一批病例以来，SARS-CoV-2感染已成为全球大流行病。作为一种由SARS-CoV-2引起的疾病，COVID-19正在让全球的卫生保健系统不堪重负。SARS-CoV-2感染的症状差异很大，从无症状疾病到肺炎和危及生命的并发症，包括急性呼吸窘迫综合征，多系统器官衰竭，甚至最终死亡。老年患
2020年4月11日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月报告第一批病例以来，SARS-CoV-2感染已成为全球大流行病。作为一种由SARS-CoV-2引起的疾病，COVID-19正在让全球的卫生保健系统不堪重负。SARS-CoV-2感染的症状差异很大，从无症状疾病到肺炎和危及生命的并发症，包括急性呼吸窘迫综合征，多系统器官衰竭，甚至最终死亡。老年患者和那些有呼吸道或心血管疾病的患者出现严重并发症的风险最大。在缺乏行之有效的疗法的情况下，当前的护理包括有创氧气支持和无创氧气支持等支持性治疗，以及抗生素治疗。此外，许多患者已经接受了适应症外使用或同情使用的疗法，包括抗逆转录病毒药物、抗寄生虫药、抗炎化合物和恢复期血浆（convalescent plasma）。
瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）是核苷酸类似物的前体药物（prodrug），它在细胞内代谢为抑制病毒RNA聚合酶的三磷酸腺苷类似物。瑞德西韦对包括线状病毒（比如埃博拉病毒）和冠状病毒（比如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]）在内的几种病毒家族的成员具有广谱活性，并且已在非临床模型中对这些冠状病毒显示出预防性和治疗性的功效。体外测试还显示，瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性。根据包括健康志愿者和因急性埃博拉病毒感染而接受治疗的患者在内的大约500人的经验报告，瑞德西韦似乎具有良好的临床安全性。
在一项新的临床研究中，来自美国、日本、意大利、法国、加拿大、西班牙、荷兰和奥地利的研究人员描述了在同情使用的基础上接受瑞德西韦治疗重症COVID-19住院患者的临床结果。相关研究结果于2020年4月10日发表在NEJM期刊上，论文标题为“Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19”。
患者随机化分配
共有61例患者在2020年3月7日或之前接受了至少一剂瑞德西韦；由于缺少基线后信息（7例患者）和错误的瑞德西韦起始治疗日期（1例患者）而排除了这8例患者。在分析剩下的53例患者中，有40例（75％）接受了瑞德西韦治疗的整个10天疗程，有10例（19％）接受了5至9天的治疗，还有3例（6％）接受了少于5天的治疗。在10天的瑞德西韦疗程中，第一天静脉注射200 mg的负荷剂量（loading dose），在接下来的9天每天静脉注射100 mg的负荷剂量。
这些患者的基线特征
表1显示了这53例患者在同情使用的队列中的基线人口统计学特征和临床特征。这些患者是在美国（22例）、日本（9例）、意大利（12例）、奥地利（1例）、法国（4例）、德国（2例）、荷兰（1例）、西班牙（1例）和加拿大（1例）招募的。有40例患者（75％）为男性，年龄范围为23至82岁，中位年龄为64岁（四分位数范围为48至71）。在基线时，大多数患者（34例 [64％]）接受有创通气，其中30例（57％）接受机械通气，4例（8％）接受体外膜肺氧合（ECMO）。在开始瑞德西韦治疗之前，有创机械通气的中位时间为2天（四分位间距为1至8）。与基线时接受无创氧气供应支持的患者相比，接受有创通气的患者往往年龄更大（中位年龄为67岁，而前者为53岁），更可能为男性（79％，而前者为68％），血清ALT（中位数为48 U/l，而前者为27 U/l）和肌酐（0.90 mg/dl，而前者为0.79 mg/dl）较高，同时存在较高的并存病，包括高血压（26％，而前者为21%）、糖尿病（24％，而前者为5％）、高脂血症（18％，而前者为0％）和哮喘（15％，而前者为5％）。在开始瑞德西韦治疗之前，症状的中位持续时间为12天（四分位间距为9至15），接受有创通气的患者与接受无创通气的患者之间无显著差异（表1）。
瑞德西韦治疗期间的临床改善
在接受第一剂瑞德西韦治疗后的为期18天（四分位间距范围为13至23）的中位随访中，在这53例患者中，36例（68％）在氧气支持方面表现出临床改善，而且在这53例患者中，有8例（15％）显示病情恶化（图1）。在呼吸环境空气或接受低流量补充氧气的所有12例患者中都观察到临床改善，而且在接受无创供氧支持（经鼻间歇正压通气或高流量补充氧气）的7例患者中，有5例（71％）观察到了临床改善。值得注意的是，在接受有创机械通气的30例患者中有17例（57％）接受了拔管处理，在接受ECMO的4例患者中有3例（75％）停止接受ECMO；在最后一次随访中，所有患者都还活着。各个患者在氧气支持方面的变化如图2所示。到最近一次随访时，这53例患者中的25例（47％）已出院（在34例接受有创通气的患者中，有8例[24%]出院，而在19例接受无创供氧支持的患者中，有17例[89%]出院）。
根据Kaplan-Meier生存分析，在28天的随访中，临床改善的累积发生率是84％（95％置信区间[CI]，70～99%，定义为六点秩序测量等级[six-point ordinal scale]中下降2点或更多，或者活着出院）（图3A）。有创通气患者的临床改善频率低于无创通气患者（改善的危险比为0.33；95% CI, 0.16到0.68)（图3B）以及70岁以上的患者（与50岁以下的患者相比，危险比为0.29；95% CI, 0.11至0.74）（图3C）。在开始瑞德西韦治疗之前，性别、招募区域、并存病和症状持续时间与临床改善无显著相关性。
死亡率
在这53例患者中，有7例（13％）在完成瑞德西韦治疗后死亡，包括34例接受有创通气的患者中的6例（18％）和19例接受无创氧气支持的患者中的1例（5%）。开始瑞德西韦治疗至死亡的中位时间间隔为15天（四分位间距为9至17）。自入院之日起的总死亡率为每100个住院日0.56（95％CI，0.14至0.97），而且在接受有创通气的患者（每100个住院日的死亡率为0.57； 95％CI，0至1.2]）和接受无创通气的患者（每100个住院日的死亡率为0.51；95％CI，0.07至1.1]）的死亡率之间无显著差异。在70岁或以上的患者以及基线时血清肌酐较高的患者中，死亡风险更大（与70岁以下的患者相比，危险比为11.34； 95％CI为1.36至94.17）（每毫克每分升的危险比1.91； 95％CI：1.22至2.99）。与接受无创通气的患者相比，接受有创通气的患者的危险比为2.78（95％CI，0.33至23.19）。
安全性
随访期间共有32例患者（60％）报告了不良事件（表2）。最常见的不良事件是肝酶升高，腹泻，皮疹，肾功能不全和低血压。通常而言，不良事件在接受有创通气的患者中更为常见。共有12名患者（23％）出现严重不良事件。在基线时接受有创通气的患者中报告了最常见的严重不良事件，即多器官功能障碍综合症，败血性休克，急性肾损伤和低血压。
4例患者（8％）提前终止了瑞德西韦治疗：1例由于既往存在的肾衰竭病情恶化，1例由于多器官衰竭，2例由于转氨酶升高（其中1例出现斑丘疹）。
实验室数据
考虑到这种同情使用方案的性质，收集了有限数量的实验室措施的数据。随访期间中位血清ALT、AST和肌酐出现波动。
讨论
迄今为止，尚无疗法证明对COVID-19患者有效。这项初步的临床研究描述了一小群患有重度COVID-19并接受瑞德西韦治疗的患者的临床结果。尽管来自多个正在进行的随机对照临床试验的数据很快将提供有关瑞德西韦治疗COVID-19的安全性和有效性的更多信息，但是在这种同情使用方案中观察到的结果是目前可获得的最佳数据。具体而言，在68％的患者中观察到了氧气支持状态的改善，中位随访18天的总死亡率为13％。
在最近一项针对住院COVID-19患者的洛匹那韦-利托那韦（lopinavir–ritonavir）的随机对照临床试验中，28天死亡率为22％。需要注意的是，在那项临床试验的199名患者中只有1例在基线时接受了有创通气。
据报道，在主要来自中国的病例系列研究和队列研究中，重症COVID-19患者的死亡率为17％至78％，这取决于是否需要入住重症监护病房，有创通气或两者兼而有之。比如，其中的一项研究报道在中国武汉市住院的201例患者中，总死亡率为22％，在67例接受有创机械通气的患者，出现了44例死亡（66％）。相比之下，在这个同情使用瑞德西韦的患者群体中观察到的死亡率为13％，这是考虑到这个的患者群体的疾病严重程度；但是，参加这种同情治疗方案的患者与这些其他报告中研究的患者没有直接可比性。比如，接受瑞德西韦治疗的患者中有64％在基线时接受有创通气（包括8％的患者接受ECMO），这部分患者的死亡率为18％（相比之下，对接受无创氧支持的患者而言，这一数字为5.3％），大多数患者（75％）为男性，年龄超过60岁，并且存在并存疾病。
不幸的是，这种同情使用治疗方案并未收集患者的病毒载量数据来验证瑞德西韦的抗病毒作用或基线病毒载量与病毒抑制（如果有的话）之间存在的任何关联以及临床反应。此外，在这项临床研究中，瑞德西韦治疗的持续时间并不完全相同，这主要是因为临床改善可以让部分患者出院。在疫情大爆发期间，较短的治疗时间（如5天，而不是10天）可以治疗更多的患者，这一点的有效性正在一项针对这种药物的随机临床试验中进行评估。
在这个基于同情使用接受瑞德西韦治疗的患者队列中，在短期瑞德西韦治疗期间未检测到新的安全信号。非临床毒理学研究显示肾脏异常，但未观察到因瑞德西韦治疗引起的肾脏毒性的明确证据。正如针对健康志愿者和感染埃博拉病毒的患者的研究中报道的那样，在这个重度COVID-19患者队列中观察到ALT、AST或两者的轻至中度升高。然而，考虑到肝功能异常在COVID-19患者中的发生率，将肝毒性归因于瑞德西韦或基础疾病具有挑战性。不过，在安慰剂对照临床试验中，需要对瑞德西韦在COVID-19患者中的安全性和副作用进行适当评估。
对这项临床研究的结果的解释受限于患者队列的规模较小，随访时间相对较短，由于这种同情使用方案的性质而导致的潜在数据丢失，缺乏有关最初治疗的8例患者的信息以及缺乏随机对照组。尽管随机对照组的缺乏无法得出明确的结论，但是与文献中的同期队列（一般护理据预计与这项临床研究中的患者队列相一致）比较表明瑞德西韦在重度COVID-19患者中可能具有临床益处。但是，其他因素也可能导致结果差异，包括支持性治疗的类型（比如，伴随用药或通气方式的变化）以及机构治疗方案和住院门槛的差异。此外，使用有创通气作为疾病严重程度的一种指标可能会受到在特定位置呼吸机使用状况的影响。不过基于这些非对照数据的发现将会给正在进行的利用瑞德西韦治疗COVID-19的随机、安慰剂对照临床试验提供有用的信息。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Jonathan Grein et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. NEJM, 2020, doi:10.1056/NEJMoa2007016.
瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）是核苷酸类似物的前体药物（prodrug），它在细胞内代谢为抑制病毒RNA聚合酶的三磷酸腺苷类似物。瑞德西韦对包括线状病毒（比如埃博拉病毒）和冠状病毒（比如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]）在内的几种病毒家族的成员具有广谱活性，并且已在非临床模型中对这些冠状病毒显示出预防性和治疗性的功效。体外测试还显示，瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性。根据包括健康志愿者和因急性埃博拉病毒感染而接受治疗的患者在内的大约500人的经验报告，瑞德西韦似乎具有良好的临床安全性。
在一项新的临床研究中，来自美国、日本、意大利、法国、加拿大、西班牙、荷兰和奥地利的研究人员描述了在同情使用的基础上接受瑞德西韦治疗重症COVID-19住院患者的临床结果。相关研究结果于2020年4月10日发表在NEJM期刊上，论文标题为“Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19”。
患者随机化分配
共有61例患者在2020年3月7日或之前接受了至少一剂瑞德西韦；由于缺少基线后信息（7例患者）和错误的瑞德西韦起始治疗日期（1例患者）而排除了这8例患者。在分析剩下的53例患者中，有40例（75％）接受了瑞德西韦治疗的整个10天疗程，有10例（19％）接受了5至9天的治疗，还有3例（6％）接受了少于5天的治疗。在10天的瑞德西韦疗程中，第一天静脉注射200 mg的负荷剂量（loading dose），在接下来的9天每天静脉注射100 mg的负荷剂量。
这些患者的基线特征
表1显示了这53例患者在同情使用的队列中的基线人口统计学特征和临床特征。这些患者是在美国（22例）、日本（9例）、意大利（12例）、奥地利（1例）、法国（4例）、德国（2例）、荷兰（1例）、西班牙（1例）和加拿大（1例）招募的。有40例患者（75％）为男性，年龄范围为23至82岁，中位年龄为64岁（四分位数范围为48至71）。在基线时，大多数患者（34例 [64％]）接受有创通气，其中30例（57％）接受机械通气，4例（8％）接受体外膜肺氧合（ECMO）。在开始瑞德西韦治疗之前，有创机械通气的中位时间为2天（四分位间距为1至8）。与基线时接受无创氧气供应支持的患者相比，接受有创通气的患者往往年龄更大（中位年龄为67岁，而前者为53岁），更可能为男性（79％，而前者为68％），血清ALT（中位数为48 U/l，而前者为27 U/l）和肌酐（0.90 mg/dl，而前者为0.79 mg/dl）较高，同时存在较高的并存病，包括高血压（26％，而前者为21%）、糖尿病（24％，而前者为5％）、高脂血症（18％，而前者为0％）和哮喘（15％，而前者为5％）。在开始瑞德西韦治疗之前，症状的中位持续时间为12天（四分位间距为9至15），接受有创通气的患者与接受无创通气的患者之间无显著差异（表1）。
表1.患者的基线人口统计学特征和临床特征。
瑞德西韦治疗期间的临床改善
在接受第一剂瑞德西韦治疗后的为期18天（四分位间距范围为13至23）的中位随访中，在这53例患者中，36例（68％）在氧气支持方面表现出临床改善，而且在这53例患者中，有8例（15％）显示病情恶化（图1）。在呼吸环境空气或接受低流量补充氧气的所有12例患者中都观察到临床改善，而且在接受无创供氧支持（经鼻间歇正压通气或高流量补充氧气）的7例患者中，有5例（71％）观察到了临床改善。值得注意的是，在接受有创机械通气的30例患者中有17例（57％）接受了拔管处理，在接受ECMO的4例患者中有3例（75％）停止接受ECMO；在最后一次随访中，所有患者都还活着。各个患者在氧气支持方面的变化如图2所示。到最近一次随访时，这53例患者中的25例（47％）已出院（在34例接受有创通气的患者中，有8例[24%]出院，而在19例接受无创供氧支持的患者中，有17例[89%]出院）。
图1.基线时和治疗后的氧气支持状态。
图2.患者氧气支持状态相比于基线时的变化。
根据Kaplan-Meier生存分析，在28天的随访中，临床改善的累积发生率是84％（95％置信区间[CI]，70～99%，定义为六点秩序测量等级[six-point ordinal scale]中下降2点或更多，或者活着出院）（图3A）。有创通气患者的临床改善频率低于无创通气患者（改善的危险比为0.33；95% CI, 0.16到0.68)（图3B）以及70岁以上的患者（与50岁以下的患者相比，危险比为0.29；95% CI, 0.11至0.74）（图3C）。在开始瑞德西韦治疗之前，性别、招募区域、并存病和症状持续时间与临床改善无显著相关性。
图3.从基线到第36天的累积临床改善发生率。
死亡率
在这53例患者中，有7例（13％）在完成瑞德西韦治疗后死亡，包括34例接受有创通气的患者中的6例（18％）和19例接受无创氧气支持的患者中的1例（5%）。开始瑞德西韦治疗至死亡的中位时间间隔为15天（四分位间距为9至17）。自入院之日起的总死亡率为每100个住院日0.56（95％CI，0.14至0.97），而且在接受有创通气的患者（每100个住院日的死亡率为0.57； 95％CI，0至1.2]）和接受无创通气的患者（每100个住院日的死亡率为0.51；95％CI，0.07至1.1]）的死亡率之间无显著差异。在70岁或以上的患者以及基线时血清肌酐较高的患者中，死亡风险更大（与70岁以下的患者相比，危险比为11.34； 95％CI为1.36至94.17）（每毫克每分升的危险比1.91； 95％CI：1.22至2.99）。与接受无创通气的患者相比，接受有创通气的患者的危险比为2.78（95％CI，0.33至23.19）。
安全性
随访期间共有32例患者（60％）报告了不良事件（表2）。最常见的不良事件是肝酶升高，腹泻，皮疹，肾功能不全和低血压。通常而言，不良事件在接受有创通气的患者中更为常见。共有12名患者（23％）出现严重不良事件。在基线时接受有创通气的患者中报告了最常见的严重不良事件，即多器官功能障碍综合症，败血性休克，急性肾损伤和低血压。
表2.不良事件总结。
4例患者（8％）提前终止了瑞德西韦治疗：1例由于既往存在的肾衰竭病情恶化，1例由于多器官衰竭，2例由于转氨酶升高（其中1例出现斑丘疹）。
实验室数据
考虑到这种同情使用方案的性质，收集了有限数量的实验室措施的数据。随访期间中位血清ALT、AST和肌酐出现波动。
讨论
迄今为止，尚无疗法证明对COVID-19患者有效。这项初步的临床研究描述了一小群患有重度COVID-19并接受瑞德西韦治疗的患者的临床结果。尽管来自多个正在进行的随机对照临床试验的数据很快将提供有关瑞德西韦治疗COVID-19的安全性和有效性的更多信息，但是在这种同情使用方案中观察到的结果是目前可获得的最佳数据。具体而言，在68％的患者中观察到了氧气支持状态的改善，中位随访18天的总死亡率为13％。
在最近一项针对住院COVID-19患者的洛匹那韦-利托那韦（lopinavir–ritonavir）的随机对照临床试验中，28天死亡率为22％。需要注意的是，在那项临床试验的199名患者中只有1例在基线时接受了有创通气。
据报道，在主要来自中国的病例系列研究和队列研究中，重症COVID-19患者的死亡率为17％至78％，这取决于是否需要入住重症监护病房，有创通气或两者兼而有之。比如，其中的一项研究报道在中国武汉市住院的201例患者中，总死亡率为22％，在67例接受有创机械通气的患者，出现了44例死亡（66％）。相比之下，在这个同情使用瑞德西韦的患者群体中观察到的死亡率为13％，这是考虑到这个的患者群体的疾病严重程度；但是，参加这种同情治疗方案的患者与这些其他报告中研究的患者没有直接可比性。比如，接受瑞德西韦治疗的患者中有64％在基线时接受有创通气（包括8％的患者接受ECMO），这部分患者的死亡率为18％（相比之下，对接受无创氧支持的患者而言，这一数字为5.3％），大多数患者（75％）为男性，年龄超过60岁，并且存在并存疾病。
不幸的是，这种同情使用治疗方案并未收集患者的病毒载量数据来验证瑞德西韦的抗病毒作用或基线病毒载量与病毒抑制（如果有的话）之间存在的任何关联以及临床反应。此外，在这项临床研究中，瑞德西韦治疗的持续时间并不完全相同，这主要是因为临床改善可以让部分患者出院。在疫情大爆发期间，较短的治疗时间（如5天，而不是10天）可以治疗更多的患者，这一点的有效性正在一项针对这种药物的随机临床试验中进行评估。
在这个基于同情使用接受瑞德西韦治疗的患者队列中，在短期瑞德西韦治疗期间未检测到新的安全信号。非临床毒理学研究显示肾脏异常，但未观察到因瑞德西韦治疗引起的肾脏毒性的明确证据。正如针对健康志愿者和感染埃博拉病毒的患者的研究中报道的那样，在这个重度COVID-19患者队列中观察到ALT、AST或两者的轻至中度升高。然而，考虑到肝功能异常在COVID-19患者中的发生率，将肝毒性归因于瑞德西韦或基础疾病具有挑战性。不过，在安慰剂对照临床试验中，需要对瑞德西韦在COVID-19患者中的安全性和副作用进行适当评估。
对这项临床研究的结果的解释受限于患者队列的规模较小，随访时间相对较短，由于这种同情使用方案的性质而导致的潜在数据丢失，缺乏有关最初治疗的8例患者的信息以及缺乏随机对照组。尽管随机对照组的缺乏无法得出明确的结论，但是与文献中的同期队列（一般护理据预计与这项临床研究中的患者队列相一致）比较表明瑞德西韦在重度COVID-19患者中可能具有临床益处。但是，其他因素也可能导致结果差异，包括支持性治疗的类型（比如，伴随用药或通气方式的变化）以及机构治疗方案和住院门槛的差异。此外，使用有创通气作为疾病严重程度的一种指标可能会受到在特定位置呼吸机使用状况的影响。不过基于这些非对照数据的发现将会给正在进行的利用瑞德西韦治疗COVID-19的随机、安慰剂对照临床试验提供有用的信息。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Jonathan Grein et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. NEJM, 2020, doi:10.1056/NEJMoa2007016.
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