2021年终盘点：减肥药物及靶点重磅级研究成果解读

时光匆匆，2021年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2022年，2021年减肥药物 靶点相关发表了很多重磅级的研究成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】膳食果糖可促进肠道细胞存活和营养吸收

doi：10.1038/s41586-021-03827-2

果糖的摄入与肥胖和癌症发病率的上升有关，这是全球发病率和死亡率的两个主要原因。饮食中的果糖代谢始于小肠的上皮细胞，在那里果糖由5型葡萄糖转运体(GLUT5;由SLC2A5编码)，酮己糖激酶磷酸化形成果糖1-磷酸，在细胞中积累到较高水平。尽管这一途径与肥胖和肿瘤促进有关，但肠道中这些病理的确切机制仍不清楚。

Taylor SR等人在Nature杂志上发表研究发现，在几种小鼠模型中，膳食果糖可改善肠道细胞的存活率并增加肠绒毛长度。在喂食高脂肪食物的小鼠中，绒毛长度的增加扩大了肠道表面积，增加了营养吸收和肥胖。在缺氧的肠道细胞中，果糖1-磷酸抑制丙酮酸激酶M2亚型以促进细胞存活。

酮己糖激酶的遗传消融或丙酮酸激酶的刺激可阻止绒毛伸长，并消除喂养小鼠高果糖玉米糖浆所诱导的营养吸收和肿瘤生长。果糖通过变构代谢物促进细胞存活的能力因此为西方饮食产生的过度肥胖提供了更多的见解，并对高果糖玉米糖浆促进肿瘤生长的原因作出了令人信服的解释。

【2】Science: 结构揭示了MC4受体启动饱食信号的激活机制

doi：10.1126/science.abf7958

肥胖是一种全球流行病，它导致发病率和生活质量下降。黑皮素受体4 (MC4R)是中枢神经系统中食欲、能量稳态和体重控制的关键，也是抗肥胖药物的主要目标。近日，Science杂志发表文章展示了人MC4R-G信号复合物与激动剂setmelanotide结合的低温电子显微镜(cryo-EM)结构，这是一种最近批准用于治疗肥胖的环状肽。

这项工作揭示了MC4R激活的机制，突出了一个启动饱足信号的分子开关。此外，该研究发现表明，钙(Ca)对于激动剂的功效是必需的，而不是拮抗剂。这些结果填补了对MC4R激活理解的空白，并可以指导未来体重控制药物的设计。

【3】Physiol Rev: mTORC1和mTORC2的调节和代谢功能

doi：10.1152/physrev.00026.2020

细胞代谢营养物质以促进生物合成和生物能量需求，以促进生长和增殖。从环境中吸收营养物质及其细胞内代谢是一个高度受控的过程，涉及生长信号和代谢途径之间的串扰。尽管养分利用率和环境信号不断波动，但正常细胞仍可恢复代谢稳态，以维持细胞功能并预防疾病。将生长与代谢整合在一起的中央信号分子是雷帕霉素 (mTOR) 的机制靶标。

mTOR是一种对营养物质和生长信号水平有反应的蛋白激酶。mTOR形成两种蛋白质复合物，即对雷帕霉素敏感的mTORC1和不受这种药物直接抑制的mTORC2。雷帕霉素促进了mTORC1在代谢中的各种功能的发现。 破坏mTORC1或mTORC2的遗传模型扩大了我们对其细胞，组织以及代谢系统功能的了解。然而，我们对mTORC2的调节和功能，特别是在新陈代谢方面的知识落后了。

由于mTOR是癌症，衰老和其他代谢相关疾病的重要靶标，因此了解两个mTOR复合物的独特和重叠的调节和功能对于开发更有效的治疗策略至关重要。近日Physiol Rev杂志上发表综述讨论有关mTOR复合物的调节和代谢功能的关键发现和最新发现。重点介绍了癌症模型的发现，但也讨论了mTOR介导的代谢重编程发生在干细胞和免疫细胞，2型糖尿病/肥胖，神经退行性疾病和衰老中的其他例子。

图片来源：https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2020

【4】Nature: 人柠檬酸转运体NaCT的结构和抑制机制

doi：10.1038/s41586-021-03230-x

柠檬酸是细胞三羧酸循环的中间产物。除了在能量代谢中发挥重要作用外，三羧酸阴离子还作为脂肪酸合成的前体和调节器。因此，脂肪酸的合成速率与柠檬酸的胞质浓度直接相关。肝细胞通过钠依赖的柠檬酸转运体NaCT(由SLC13A5编码)导入柠檬酸，因此，该蛋白是抗肥胖药物的潜在靶点。

近日，Nature杂志上发表了文章确定了人NaCT与柠檬酸盐或小分子抑制剂配合物的低温电子显微镜结构。这些结构揭示了抑制剂是如何阻止NaCT的运输周期的——它与柠檬酸盐结合在同一个位点上。NaCT抑制剂的结构也解释了化合物选择性抑制NaCT通过两个同源人二羧酸转运体的原因，并提出了进一步提高亲和力和选择性的方法。最后，NaCT结构为理解各种突变如何消除NaCT在大脑中的运输活动，从而导致与新生儿SLC13A5突变相关的癫痫(被称为SLC13A5-epilepsy)提供了一个框架。

【5】Nat Nanotechnol: 光声分子成像保护的脂肪光动力-褐变协同作用，可与病毒样复合物对抗肥胖

doi：10.1038/s41565-020-00844-6

光动力疗法和脂肪褐变诱导是逆转肥胖的两种有希望的方法。前一种策略在当地迅速发挥作用，而后者的作用更为渐进和广泛。尽管它们具有互补性，但它们很少在体内被非侵入性地组合和成像。近日，Nat Nanotechnol杂志发表的文章介绍了一种脂肪靶向乙型肝炎核心蛋白复合物，该复合物包含可追踪的光敏剂 (ZnPcS (四磺酸酞菁锌)) 和褐变剂 (罗格列酮)，可同时进行光动力和褐变处理，并具有光声分子成像。

在肥胖小鼠中静脉注射后，该复合物与白色脂肪组织 (尤其是富含血液的脂肪组织) 特异性结合，并由于ZnPcS光动力学和罗格列酮褐变的协同作用而驱动脂肪减少。 使用光声分子成像，研究者可以监测治疗引起的变化，包括复合物活性，脂质分解代谢和血管生成。研究者的发现证明了我们基于反馈的协同方案的靶向乙型肝炎核心复合物的抗肥胖潜力。

【6】Nature: 受体抵消β细胞中的胰岛素信号以控制血糖

doi：10.1038/s41586-021-03225-8

胰岛β细胞对胰岛素和胰岛素样生长因子1 (IGF1)的抵抗引起小鼠显性糖尿病因此，使β细胞对胰岛素敏感的疗法可能会保护糖尿病患者免受β细胞衰竭的影响。本文在小鼠β-细胞中发现了一种胰岛素受体(INSR)和IGF1受体(IGF1R)信号通路抑制剂，作者将其命名为胰岛素抑制受体(receptor;由基因Iir编码)。

受体包含一个与INSR和IGF1R相似的细胞外半胱氨酸结构域，以及一个甘露糖6-磷酸受体结构域，也在IGF2受体(IGF2R)中发现。缺乏受体(Iir)的敲除小鼠表现出高胰岛素血症和低血糖的迹象，并在出生后几小时内死亡。对Iir小鼠胚胎和出生后胰腺的分子和细胞分析显示，Iir胰腺组织中INSR-IGF1R的激活增加，导致β细胞增殖和数量增加。

类似地，在成年小鼠和离体胰岛中诱导的β细胞特异性Iir敲除可以增加INSR-IGF1R的激活，增加β细胞的增殖，从而改善体内的糖耐量。机制上，受体与INSR-IGF1R相互作用，促进网格蛋白介导的内吞作用，使受体脱敏。使用单克隆抗体阻断这种物理作用导致受体和INSR在质膜上的保留，以维持β细胞中INSR- igf1r的激活。

【7】Angew Chem Int Ed Engl: 天然肽配体与神经肽Y5受体的结合

doi：10.1002/anie.202108738

天然肽配体与y5g蛋白偶联受体(y5r)的结合模式是一个很有吸引力的治疗肥胖的靶点，但目前还不清楚。在这里，作者应用互补的生化和计算方法，包括用基因编码的交联剂扫描受体表面，配体的ala扫描和双循环突变，来绘制配体-受体界面的相互作用。

作者将实验数据纳入npy - y5r络合物的结构模型。在该模型中，结合NPY的羧基(C)端靠近细胞外环(ECL) 3，而配体的特征α-螺旋段覆盖在ECL1上，并通过疏水簇与ECL2相连。研究者进一步发现y5r的另外两种天然配体，肽YY (PYY)和胰多肽(PP)以类似的姿势与受体对接。

图片来源: https://doi.org/10.1002/anie.202108738

【8】Angew Chem Int Ed Engl: 围绕脂肪性肝病中外周大麻素受体1的争议

doi：10.1172/JCI154147

大麻素受体1 (CB-1)拮抗剂是治疗肥胖和代谢并发症的潜在候选药物。尽管有明显的代谢益处，但对大脑有害的副作用会给患者带来问题。随着人们希望克服这一障碍，外周组织中的CB-1已成为潜在的药物靶点。以前的研究表明，肝脏CB-1是预防非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)发展的一个很好的靶点。

然而，在近日的《JCI》杂志上，Wang等人表明，在肝脏中几乎检测不到CB-1，肝细胞中缺失CB-1对NAFLD没有代谢益处。这些相互矛盾的结果引起了人们对外周CB-1受体阻滞剂治疗NAFLD的潜在益处的关注。

【9】Small: 利用代谢活性人干细胞衍生的白色脂肪组织微生理系统研究胰岛素敏感性

doi：10.1002/smll.202103157

白色脂肪组织(WAT)功能受损已被认为是肥胖驱动疾病的关键早期事件，但初级脂肪细胞的高浮力、脆性和异质性在很大程度上阻碍了它们在药物发现工作中的应用，突出了对人类干细胞方法的需求。《Small》杂志一篇文章研究者利用人类干细胞在微生理系统(MPS)中获得具有代谢功能的3D脂肪组织(iADIPO)。

令人惊讶的是，先前报道的WAT分化方法产生了胰岛素抵抗WAT，不适合2型糖尿病药物的发现。使用三种独立的胰岛素敏感性试验，即葡萄糖和脂肪酸的摄取和脂肪分解的抑制，作为功能读数，新的分化条件产生激素反应iADIPO。通过对iADIPO- mps的同时优化，在2D培养条件下，与iADIPO相比，WAT具有更多单房且明显更大的脂滴(≈40%)，葡萄糖摄取的胰岛素反应性提高(≈2-3倍)，脂肪酸摄取(≈3-6倍)，对受刺激脂肪分解的抑制约为40%，使动态范围能够适应体内和体外模型的电流，从而可以识别胰岛素增敏剂和脱敏剂。

【10】Endocr Rev: 从药物治疗到基因治疗，肥胖症的新型非侵入性治疗方法

doi：10.1210/endrev/bnab034

最近，对肥胖的病理生理学潜在机制的深入研究，发现了几个有希望的药物靶点和新的治疗策略，以应对全球肥胖流行及其共病。目前治疗肥胖的药物选择在数量上很大程度上是有限的，而且疗效/安全性不大。因此，迫切需要更安全、更有效的新型药物。

目前正在研究的药物可以调节多种系统和组织的靶点，包括中枢神经系统、胃肠激素、脂肪组织、肾脏、肝脏和骨骼肌。除了药物疗法，其他潜在的抗肥胖策略也正在探索中，包括新型药物输送系统、疫苗、肠道微生物群调节和基因治疗。

Endocr Rev杂志一篇文章综述了能量稳态的病理生理学，并强调了正在努力开发的新型抗肥胖药物和干预措施的途径，但不包括设备和减肥方法。新出现的药理学制剂和替代方法针对这些途径和相关研究在动物和人类的详细介绍。特别强调的是在开发管道末端和离临床更近的治疗选择，即在不久的将来有更高机会加入我们的治疗设备的化合物。

图片来源：https://doi.org/10.1210/endrev/bnab034

【11】Biomaterials: MMP-12 siRNA改善高脂饲料喂养诱导的肥胖小鼠小肠内环境平衡和代谢功能障碍

doi：10.1016/j.biomaterials.2021.121183

小肠内稳态的改变已被认为是导致肥胖发展的主要原因。然而，介导营养过剩对小肠稳态影响的核心小肠调节因子仍然是未知的。近日，研究者在Biomaterials杂志发表文章发现MMP-12在小鼠小肠中是这样一种反应因子。利用纳米递送系统的优势，作者证明了小肠特异性MMP-12敲除可以减轻高脂饮食诱导的代谢紊乱，改善小鼠肠道内稳态，包括显著减少脂质转运、胆汁酸重吸收和炎症。

与此同时，小肠完整性得以恢复，肠道菌群组成向正常饲粮喂养下逆转。机制上，与传统的弹性分解功能不同，MMP-12作为转录因子，通过表观遗传修饰激活Fabp4的转录。在转化医学中，研究者的纳米系统的临床应用和针对MMP-12的治疗干预将使肥胖和相关疾病患者受益。

【12】Nat Commun: 肠道Bmal1缺乏可预防高脂喂养引起的肥胖

doi：10.1038/s41467-021-25674-5

近日，Nat Commun杂志文章发现在肠道中特异性缺失Bmal1的小鼠(Bmal1小鼠)在饮食中具有正常的表型。然而，在高脂肪饮食(HFD)下，Bmal1小鼠可以防止肥胖和相关异常，如高脂血症和脂肪肝。这些代谢表型归因于肠内脂质再合成受损和脂肪分泌减少。

一直以来，与随意喂食的老鼠相比，在夜间喂食高脂fd的野生型老鼠(BMAL1表达较低)的肥胖症状有所减轻。机制研究发现，BMAL1通过直接结合启动子中的E-box，反式激活Dgat2基因(编码三酰基甘油合成酶Dgat2)，从而促进膳食脂肪吸收。

支持这些发现的是，肠道内rev - erba(一种已知的BMAL1阻阻物)的缺乏会增强膳食脂肪吸收，并加剧hfd诱导的肥胖和合并症。此外，SR9009靶向REV-ERBα/BMAL1小分子可改善hfd诱导的小鼠肥胖。总之，肠道时钟作为饮食脂肪吸收的加速器，针对肠道BMAL1可能是一种有前途的管理过量脂肪摄入引起的代谢疾病的方法。

【13】Nat Commun: 农药毒死蜱通过抑制饮食诱导的棕色脂肪组织的生热作用促进肥胖

doi：10.1038/s41467-021-25384-y

肥胖是由于能量摄入、吸收和消耗之间的热量失衡造成的。在啮齿动物和人类中，饮食诱导的产热有助于能量消耗，并涉及棕色脂肪组织(BAT)的激活。通常用作食品添加剂或农药的环境毒物可能通过抑制解偶联蛋白1 (UCP1)来降低BAT的产热，这可能有助于肥胖的发展。

通过逐步筛选方法，研究者发现有机磷杀虫剂毒死蜱在浓度低至1 pM时，会抑制BAT中的UCP1和线粒体呼吸。在体温中性和高脂肪饮食的小鼠中，毒死蜱损害BAT线粒体功能和饮食诱导的产热，促进更严重的肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和胰岛素抵抗。

这与cAMP的减少有关;激活p38MAPK和AMPK;分别在BAT中维持UCP1和线粒体吞噬的关键蛋白激酶。这些数据表明，常用的杀虫剂毒死蜱抑制饮食诱导的产热和BAT的激活，提示其使用可能导致肥胖流行。

【14】Trends Pharmacol Sci: 针对癌症、肥胖和自身免疫中的蛋氨酸氨基肽酶2

doi：10.1016/j.tips.2021.07.004

30多年来，甲硫氨酸氨基肽酶2 (MetAP2)一直是治疗癌症、肥胖和自身免疫性疾病的试验性药物靶点。目前，尽管各大制药公司进行了大量投资，但尚未有MetAP2抑制剂(MetAP2i)进入临床。

近日Trends Pharmacol Sci一篇文章总结了迄今为止MetAP2i开发的关键系列，并讨论了它们的临床发展、进展和问题。研究者整合了目前关于MetAP2i作用机制的不同知识，并讨论了不同研究之间的差异。最后，研究者强调了目前需要解决的知识空白，以使MetAP2抑制剂在临床环境中成功开发。

【15】J Exp Med: 巨噬细胞来源的uPA激活PDGF-D促进肥胖小鼠血管造影诱导的心脏重塑

doi：10.1084/jem.20210252

肥胖诱导的脂肪组织衍生因子分泌紊乱是心脏损伤的重要原因。然而，血小板衍生生长因子d (PDGF-D)，一种新发现的脂肪因子，是否能调节注入血管紧张素II (AngII)的肥胖小鼠的心脏重塑尚不清楚。

近日，J Exp Med发表的一篇文章发现与对照组小鼠相比，在注入AngII后，肥胖诱导了脂肪组织中PDGF-D的表达，以及更严重的心脏重塑。脂肪细胞特异性PDGF-D敲除可减轻肥胖小鼠高血压心肌重构。一致地，脂肪细胞特异性PDGF-D过表达转基因小鼠(PA-Tg)在没有高脂肪饮食治疗的情况下，AngII输注后心脏重构加剧。

机制研究表明，血管i刺激的巨噬细胞产生尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)，通过将全长PDGF-D剪接到活性PDGF-DD中来激活PDGF-D。此外，在HFD高血压小鼠中，骨髓特异性uPA敲除降低了心脏活性PDGF-DD水平，改善了心脏重构。

【16】Nat Commun: 解读一个aglp - 5 -羟色胺能的神经回路，在不同的能量代谢控制进食

doi：10.1038/s41467-021-23846-x

与已确定的下丘脑刺豚鼠相关蛋白(AgRP)神经元在摄食调节中的作用相比，aglp - 5 -羟色胺能控制能量消耗的神经回路和信号传导机制尚不清楚。近日，Nat Commun发表的一篇文章报道了能量消耗是由一组AgRP神经元调节的，这些AgRP神经元将非侧支投射到中音背侧核(dlDRN)中表达黑素皮质激素4受体(MC4R)的神经元，进而刺激附近的血清素能(5-HT)神经元。

基因操纵揭示了这一回路对能量消耗的双向控制，而不影响食物摄入。纤维光度和电生理结果表明，热感MC4R神经元整合突触前的AgRP信号，从而调节突触后血清素能途径。具体来说，MC4R信号引起了深刻的、双向的体重调节，主要是通过交感神经输出，重新编码褐色和米黄色脂肪中的线粒体生物能量，而进食保持完整。（生物谷Bioon.com）

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