Cell Reports: 科学家最新揭示了阿尔茨海默病的新治疗靶点

在所有与年龄相关的神经退行性疾病中，阿尔茨海默病(AD)是导致老年人痴呆的最常见原因，全世界有超过4500万人受到影响。临床上，阿尔茨海默病的特征是进行性记忆丧失、人格障碍和普遍的认知能力下降。

AD主要为散发性晚发性AD(LOAD)，少数为家族性AD(FAD)。从神经病理学角度看，阿尔茨海默病的特点是细胞外沉积的b-淀粉样多肽、细胞内的神经原纤维Tau缠结和神经炎症，这些与突触和神经元丢失有关。

AB来源于淀粉样前体蛋白(APP)的连续蛋白分解，APP对轴突生长、细胞黏附和突触形成至关重要。虽然AD的症状和典型的病理特征是众所周知的，但导致该疾病的潜在机制仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111062

近日，来自中国医科大学的研究者们在Cell Reports杂志上发表了题为“Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice”的文章，该研究发现，SIRT2介导的K132和K134上APP的脱乙酰化是一种受调控的翻译后修饰(PTM)，并提示抑制SIRT2可能是AD的一种治疗策略。

衰老是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的主要风险因素。SIRT2是一种依赖NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的脱乙酰酶，在衰老的大脑中积累。在此，研究者报道，在淀粉样前体蛋白(APP)/PS1转基因AD小鼠模型中，SIRT2的基因缺失或SIRT2的药物抑制可以改善认知障碍。

研究者发现抑制SIRT2增强了APP的乙酰化，从而促进了APP在细胞表面的非淀粉样变性处理，导致可溶性APP-a(SAPPA)增加。研究者发现，主要致病蛋白b-淀粉样蛋白(Ab)前体的赖氨酸132和134是乙酰化的，这些残基被SIRT2去乙酰化。值得注意的是，外源表达野生型或乙酰化模拟APP突变体可以保护培养的原代神经元免受AB42的攻击。

AK7通过调节APP对K132和K134残基的乙酰化作用改善APP/PS1小鼠的认知功能障碍

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Sirtuin脱乙酰酶SIRT2与APP的高亲和力配体E1域相互作用。SIRT2和APP的共定位可能部分发生在APP经历淀粉样变性加工的内体亚细胞间。SIRT2抑制引起的APP-K132/134乙酰化增加促进了细胞表面的非淀粉样蛋白加工，增加了神经保护性Sappa的产生。

Sappa的增加可能保护神经细胞，从而促进生存和改善认知功能因此，SIRT2调节的APP脱乙酰基可能在AD进展过程中具有重要作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ning Bai et al. Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice. Cell Rep. 2022 Jul 12;40(2):111062. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111062.