Hepatology：MTORC1-Plin3途径对激活吞脂功能和预防肝骨病是必不可少的

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方国家最常见的肝脏病理，目前尚无治疗方法。NAFLD的特征是脂肪酸在肝细胞中以脂滴(LD)的形式异常积累。最近，有研究表明肝脏LD的降解通过一个称为脂噬的过程发生;一种新的自噬形式。然而，调控肝脏脂肪吞噬的分子机制尚不明确。在这里，作者的目的是确定关键分子调控肝脂吞噬及其在NAFLD中的重要性。结果表明mTORC1通过依赖于Plin3磷酸化的机制调节肝脏脂噬。作者认为，刺激这一途径可以增强肝细胞的脂质吞噬，从而保护肝脏免受脂质介导的毒性，从而为NAFLD提供了一种新的治疗策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233024/

卡路里过量和久坐不动的生活方式导致了肥胖和代谢综合征的全球流行，与这些情况相关的是，多达三分之一的人患上了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。NAFLD是西方国家最常见的肝脏病理，在一些个体中可能进展为晚期严重纤维化、肝硬化和癌症。目前临床尚无有效的药物治疗来预防或改善NAFLD或其进展为慢性肝病。

NAFLD的特点是与肝细胞内脂滴(LDs)的积累有关，如果不加以控制，会导致脂肪毒性和肝损伤。LDs是动态代谢站，由磷脂膜包围的中性脂质核心和蛋白质组成，其中包括脂质隔离周ilipin (Plin)家族成员。Perilipins包裹LDs，有助于控制它们的生物生成、稳定和防止它们的降解。Plin2和Plin3均在肝细胞中表达，这使得它们有可能影响肝脂质代谢和NAFLD。

LD分解代谢可在两种不同刺激的下游启动：营养剥夺和急性LD过载。这两种情况都有一个共同点，即自噬活性增加。自噬是在溶酶体中降解不需要的细胞质内容的细胞清除和循环程序。迄今为止，通过自噬降解LD的两种机制已经被描述。其中一种涉及伴侣介导的自噬(CMA)， LD周脂蛋白Plin2可能还有Plin3与溶酶体蛋白Lamp2a结合，并在自噬体吞噬前介导LD脱壳。另一种是巨自噬(以下简称自噬)，LDs被吞噬在细胞质中，并通过自噬溶酶体融合传递给溶酶体。后一种自噬被称为脂噬。细胞器的选择性自噬降解是由特定的受体蛋白介导的。然而，脂吞噬的特定受体仍然未知。从LD寄生蛋白中，Rab家族的小GTPases可能可能帮助自噬机制招募到LD(10)，但perilipin是唯一针对LD的蛋白质。有效的脂噬需要磷酸化和随后的降解Plin2和Plin3。有趣的是，Plin3在CMA-deficient溶酶体中被发现，这表明与仅在cma - dependent溶酶体中发现的Plin2相比，Plin3具有明显的降解途径和功能。

提出的模型中磷酸化的Plin3作为脂噬机制的对接蛋白

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34233024/

在这里，作者确定了磷酸化的Plin3是急性脂质超载后脂质吞噬所需的蛋白质，而mTOR是负责这种磷酸化的激酶。作者的研究结果为肝脏能量利用机制提供了重要的见解，并确定了ld选择性降解的潜在靶点，这可能导致未来NAFLD的治疗干预。

综上所述，作者建立的Plin3和mTOR在脂噬中的功能联系以及雷帕霉素对其的抑制揭示了mTOR轴通过调节LD代谢来抑制NASH炎症和纤维化特征的机制。作者的研究表明，mTORC1-Plin3通路在人PCLS中是活跃的，并且是脂质吞噬所必需的，这为进一步研究mTORC1-Plin3在肝骨病中的作用以及确定其作为预防NAFLD和其他脂质相关病理的新靶点的潜力提供了一个令人兴奋的体外模型。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Marina Garcia-Macia et al. An mTORC1-Plin3 pathway is essential to activate lipophagy and protects against hepatosteatosis. Hepatology. 2021 Jul 7. doi: 10.1002/hep.32048.