Cancer Cell：新研究揭示小分子药物zotatifin杀死前列腺癌细胞的机制

在每个细胞内运转的是数以百万计的称为信使RNA（mRNAs）的微观信息。这些信息是蛋白质的遗传蓝图，决定了细胞的行为和健康状况。所有的mRNA都经过包装，以确保它们只在正确的时间和地点使用——想象一下密封在信封里的笔记。但在癌症中，称为解旋酶的酶无情地解封了数千个mRNA，导致蛋白质生产失控。

如今，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员发现，他们协助发明的一种名为zotatifin的癌症药物彻底改变了这一过程。它使一种名为eIF4a的解旋酶失活，其中eIF4a在多种肿瘤中都很丰富。该药物不仅阻止了前列腺瘤在小鼠体内的生长，还使其缩小。相关研究结果发表在Cancer Cell杂志上。

加州大学旧金山分校泌尿外科教授Davide Ruggero博士说，“健康细胞有各种各样的保护措施来防止致癌性mRNA被高度翻译。前列腺癌症夺取了eIF4A来克服这些保护措施，但我们使用zotatifin来攻击eIF4A。我们认为这可能是治疗这种疾病的游戏选择。”

靶向癌症背后的蛋白质工厂

zotatifin是由制药公司eFFETOR根据加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授Ruggero和Kevan Shokat博士的研究开发的。它目前正在临床试验中作为癌症的一种治疗方法进行测试。

Ruggero和他的团队猜测eIF4A在前列腺癌症中也可能具有不良行为，因此他们从500名加州大学旧金山校区前列腺患者中筛选了肿瘤。随着这些患者的癌症病情的恶化，他们的eIF4A水平升高。

该团队利用移植到小鼠体内的前列腺肿瘤活组织样本进行了zotatifin 测试。这种人源肿瘤异体移植模型被认为是在实验室中显示药物战胜癌症潜力的金标准。之前在患者体内持续生长的前列腺肿瘤在小鼠体内对zotatifin 有反应而缩小。

Ruggero知道这一研究结果可能不足以证明它对前列腺癌有效。前列腺癌是男性最常见的癌症之一。它因在激素疗法和放射治疗等一线疗法的反应减弱后复发而臭名昭著。

该团队测量了zotatifin给送前后前列腺癌细胞中蛋白质的类型和数量。鉴于zotatifin 干扰eIF4A，它降低了驱动癌症的特定蛋白质的数量。其中之一是雄激素受体，它是前列腺癌的主要驱动因子。几种前列腺癌症疗法试图阻断雄激素受体，但zotatifin 甚至阻止了癌细胞产生这种受体。

当eIF4A试图在zotatifin存在的情况下拆开雄激素受体mRNA时，它与mRNA缠结在一起。这种缠结的信息无法进入细胞中制造蛋白质的分子机器（核糖体），也就无法制造更多的雄激素受体。这对制造HIF1A的mRNA也是如此，其中HIF1A是一种帮助前列腺肿瘤在缺氧条件下生长的酶。

论文共同第一作者Duygu Kuzuoglu-Ozturk博士说，“zotatifin作为一种真正的‘翻译组疗法（translatome therapy）’，可以阻断致癌蛋白的产生，它扩大了患者可获得的药物范围。”该团队希望他们的研究结果能促进利用zotatifin 对抗前列腺癌的临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Duygu Kuzuoglu-Ozturk et al, Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.02.027.