Science：新研究发现一类具有肾脏保护性的RNA分子，有望用于治疗肾脏疾病

细胞中含有称为转移RNA（tRNA）的辅助分子，这些分子携带氨基酸以合成蛋白质。这些tRNA可以被分解成更小的片段，称为tRNA衍生性RNA（tRNA-derived RNA，简写为tsRNA或tDR）。这些片段具有新的功能——帮助细胞应对应激和挑战性情况。

在一项新的研究中，麻省总医院心脏病研究中心的Saumya Das博士和麻省总医院麻醉重症监护与疼痛医学科的Guoping Li博士及其团队聚焦于一种特定的tDR，即tRNA-Asp-GTC-3'tDR，其在应激条件下会显著增加。tRNA-Asp-GTC-3'tDR在肾脏细胞中基线水平存在，并在培养细胞及多种肾脏疾病小鼠模型中，对疾病相关应激信号作出响应而增加。重要的是，它的水平在诸如子痫前期和早期肾脏疾病之类的人类疾病中也更高。相关研究成果发表于《科学》杂志。

tRNA-Asp-GTC-3'tDR通过调节自噬这一关键过程来保护肾脏细胞，其中自噬是指细胞分解并重新利用自身成分的过程。在肾脏疾病模型中阻断tRNA-Asp-GTC-3'tDR会导致更严重的肾脏损伤，包括细胞死亡、炎症和瘢痕形成。

为了测试提升这种tDR是否能带来益处，该团队开发了一种方法来增加其在小鼠肾脏中的水平。当该tDR水平升高时，小鼠肾脏受到更多保护，瘢痕形成、炎症和损伤均减少。  

他们还发现，该tDR独特的折叠结构——G四联体结构——对其保护作用至关重要。这种形状有助于其与调控自噬的蛋白质结合，使其成为未来肾脏疾病治疗的潜在新靶点。

研究过程

在刚开始时，该团队旨在确定这种新型tRNA-Asp-GTC-3'tDR的调控机制及其功能，在不同细胞类型中该tDR在应激时显著增加，且在代谢活跃的组织和细胞中基线表达水平较高。  

为此，他们开发了新工具来评估其生物发生，利用机器学习方法选择试剂来选择性沉默该分子，以及递送/提升其水平。这些工具可实现对其水平的精确调控，从而在培养细胞和疾病模型中探究其作用及治疗潜力。  

该团队发现，缺氧响应性tRNA-Asp-GTC-3'tDR通过调节自噬流维持肾脏细胞的稳态，并在应激反应中发挥关键作用。在动物模型和人类细胞培养物中，tRNA-Asp-GTC-3'tDR的水平急性升高，以增强自噬流并保护肾脏细胞免受损伤、炎症和纤维化。

临床意义

该团队识别出一种有前景的RNA分子，可作为治疗靶点用于治疗肾脏疾病患者，如慢性肾脏病。

他们正在开发平台和工具，以研究这种tDR在肾脏和心脏疾病中的治疗潜力。这些新工具将有助于确定治疗的安全性、持久性和任何毒性。此外，他们正在开发基于Cas13的RNA编辑工具，以增强内源性tDR的表达，这是一种更高效地操纵细胞自身tDR的方法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Guoping Li et al, A hypoxia-responsive tRNA-derived small RNA confers renal protection via RNA autophagy, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp5384.

Researchers discuss a protective kidney RNA that could transform disease treatment
https://medicalxpress.com/news/2025-07-qa-discuss-kidney-rna-disease.html