BJP：难治性抑郁症的治疗展望

很高比例的抑郁症患者对抗抑郁药物治疗无效。难治性抑郁症(TRD)是心境障碍精神药理学面临的一大挑战。只有在过去的十年里，才发现了包括脑深部刺激(DBS)和氯胺酮在内的新疗法，这些疗法可以为很高比例的TRD患者提供快速、有时甚至是长期的缓解。在这篇综述中，作者从四个方面考虑了TRD的现状：为新型快速起效的抗抑郁药开发一个合适的调控框架的挑战；非药物躯体疗法的有效性；TRD动物模型的发展及其用于理解抗抑郁药无反应的神经基础；以及谷氨酸受体以外的靶点(如5-HT1A受体)快速抗抑郁作用的可能性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128229/

到目前为止，神经精神障碍是全球疾病的最大负担。最大的单一负担是由患有严重抑郁障碍(MDD)的人承担的，据估计，全球有3.5亿患者。MDD是一种衰弱的、反复发作的疾病，在某些情况下是一种慢性病：它是造成全球疾病负担的第二大原因，预计到2030年将排在第一位。患有精神障碍或其他严重健康挑战的人比例很高，他们的症状持续和严重，导致巨大的个人和社会代价。那些患有难治性抑郁症(TRD)的人是最严重的残疾群体。

严重抑郁障碍(MDD)中的难治性抑郁(TRD)是心境障碍精神药理学面临的重大挑战。现有的药物和社会心理治疗可以减轻许多患者的抑郁症状。然而，他们的精神病理在其他人身上的顽固性，以及在目前的护理标准下未能实现缓解，强烈地强调了创新策略的必要性。治疗耐药通常被描述为对至少两次治疗试验反应不足，但对TRD的定义范围很广。这包括：两到五次使用抗抑郁药物失败，在抗抑郁药物类别之间切换，药理强化策略，纳入非药物干预措施(如心理治疗，电休克治疗，迷走神经刺激，经颅磁刺激等)，以及关于治疗剂量和持续时间的几个模棱两可的问题。此外，TRD的一些定义包括复发预防或缓解质量。

虽然许多抗抑郁药物已经上市，但大多数药物的作用机制都基于类似的假设，即抑郁障碍是由单胺类神经递质信号的普遍缺陷引起的。因此，三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)都旨在增加大脑投射区域的单胺水平。这种机制的共性意味着当前许多抗抑郁药物在疗效有限方面也存在类似的缺点。尽管发表于15年前，美国缓解抑郁症的替代顺序治疗(STAR*D)研究仍然是规模最大、方法上最充分的试验，以确定抗抑郁治疗的有效性。试验结果表明，略高于60%的患者对最初的疗程(在给定的病程中)有反应，只有30%的参与者在治疗的前12周内症状消失。尽管进一步的治疗选择以及各种联合治疗方法可能有助于总体改善，但接受适当药物治疗的抑郁症患者中有20-30%仍有症状。最近的患病率研究证实，超过三分之一的患者，可能超过50%，对常规一线治疗反应不足，导致个人痛苦，并伴随着相关的社会、医疗和经济负担。此外，对常规抗抑郁药物的反应需要几周的治疗，并且有不可忽视的自杀风险。因此，医学上对新型和改进的抗抑郁药物治疗有很大的需求。

谷氨酸和5-羟色胺在氯胺酮作用机制中的作用及皮层5-HT1A受体的重要性

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34128229/

目前使用的调节性药物开发途径和研究范式对TRD的新疗法的开发构成了挑战，这种方法对单胺类药物效果很好，但对新的非单胺类抗抑郁药效果不佳，因为新的非单胺类抗抑郁药的短期和长期疗效表现出不同的临床特征。这些观察结果现在正在推动转译神经科学研究和新的治疗方法。在为单身患者量身定做的循证精神病学的新时代，客观可测量的内表型可以及早发现疾病、个体化治疗选择和调整剂量以减轻疾病负担。然而，TRD中的几个试验已经产生了非决定性的结果，这可能反映了所使用的方法。在了解抑郁症治疗中耐药机制方面的进展超出了对TRD的常规描述，这些描述只关注急性治疗阶段和症状反应，并可能提供更具说服力的结果。

在这篇综述中，作者从四个方面考虑了TRD的现状：建立一个合适的调控框架的挑战；非药物躯体疗法的有效性；TRD动物模型的发展及其在理解抗抑郁药无反应的神经基础上的应用；以及谷氨酸受体以外的靶点快速抗抑郁作用的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Mariusz Papp et al. PERSPECTIVES FOR THERAPY OF TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION. Br J Pharmacol. 2021 Jun 14. doi: 10.1111/bph.15596.