Cancer Discov：揭示肿瘤抑制蛋白p53激活内源性逆转录病毒来对抗癌症

2021年8月9日讯/生物谷BIOON/---肿瘤抑制蛋白p53因其被广泛研究的应对基因损伤的能力而赢得了“基因组守护者”的绰号。当它与受损的DNA结合时，它可以激活DNA修复蛋白，暂停细胞分裂过程，直到修复完成，或者在损伤不可逆转的情况下触发程序性细胞死亡。如今，在一项新的研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员发现P53还有另一个诀窍：它可以通过让癌细胞像病毒般传播来迫使癌细胞脱离隐藏。相关研究结果近期发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity”。

论文通讯作者、卡罗林斯卡学院肿瘤生物学家Galina Selivanova说，通常情况下，肿瘤在体内持续存在是因为“癌细胞在躲避免疫细胞”。这项新的研究发现P53刺激癌细胞内病毒RNA的产生，促使免疫系统进入超负荷状态以抑制肿瘤。这是出乎意料的，因为它激活的病毒---内源性逆转录病毒（endogenous retrovirus）---因其能够造成p53负责修复的那种DNA损伤而广为人所知。

在美国威斯达研究所研究p53的癌症生物学家Maureen Murphy（未参与这项新的研究）说，“这种机制很新颖。”她还说，这项研究的整体性很强，很可能会在临床上得到转化。

利用内源性逆转录病毒对抗癌症

Selivanova和她的同事们用三种体外人类癌症细胞系进行研究：黑色素瘤、骨肉瘤和乳腺癌细胞。他们通过抑制其他已知会阻碍p53工作的蛋白质---MDM2和MDMX---来提高p53在这些癌细胞中的活性。他们使用的抑制剂之一是Aileron Therapeutics公司开发的产品。

在这些癌细胞接触这些抑制剂后，定量PCR测试显示，来自多个内源性人类逆转录病毒的RNA表达增加。这些内源性逆转录病毒是曾经感染过人类的病原体，但在进化的历史中，已经整入到人类基因组中。它们总共占人类基因组的8%，而且大多数是没有活性的。然而，其他的内源性逆转录病毒保持活性，并且确实有可能造成损害。当有活性时，这些病毒序列可以扩增并以有害的方式插入到基因组的新位置。Selivanova指出，这就是为什么有几种机制来保护细胞免受逆转录病毒的侵害---通常包括激活P53，在大多数情况下，P53会阻止逆转录病毒进入基因组的新位置。

然而，在这些作者的实验中，P53的作用正好相反：它激活了内源性逆转录病毒。他们使用经基因编辑后缺乏该蛋白的细胞系证实了这一点，这些细胞系没有表达在其他细胞中观察到的病毒RNA。细胞RNA测序显示，p53通过抑制两种通常会阻止内源性逆转录病毒表达的蛋白LSD1和DNMT1来激活内源性逆转录病毒。

随着蛋白LSD1和DNMT1抑制作用的消失，内源性逆转录病毒开始以双链RNA的形式复制自己，而双链RNA恰好也是病毒感染的一个迹象。虽然没有涉及外部病原体，但当检测到双链RNA时，细胞就像被感染了一样，激活了抗病毒的免疫途径，包括产生干扰素---除其他活性外，它们可以刺激患病细胞通过将其蛋白质碎片粘附在细胞外膜上来宣传其状况。免疫细胞利用这些细胞表面抗原来识别和靶向受感染的细胞，因此增加干扰素的产生可能会使癌细胞失去逃避免疫检测的能力。

这种明显的感染模拟也发生在两名黑色素瘤患者的活检样本中。这些活检样本被注射了一种MDM2/MDMX双重抑制剂（Aileron Therapeutics公司的另一种产品），它提高了p53的活性，而且在这两名患者中，这种活性的提高导致了更大的内源性逆转录病毒表达，干扰素激活，以及杀伤肿瘤的CD8+T细胞的浸润。

p53激活诱导内源性逆转录病毒表达和dsRNA形成，图片来自Cancer Discovery, 2021, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1741。

美国布朗大学肿瘤学研究员Wafik El-Deiry说（未参与这项新的研究），“这是一个有趣的机制，当你激活p53时，你会刺激免疫系统。”El-Deiry是一篇于1992年发表在Nature Genetics期刊上的标题为“Definition of a consensus binding site for p53”的论文的第一作者。该论文显示了p53如何与基因结合以抑制肿瘤，他还与Aileron Therapeutics公司合作研究MDM2/MDMX抑制剂的好处。

癌症治疗关联性

Murphy说，除了揭示经过充分研究的肿瘤抑制蛋白的意外行动外，Selivanova及其同事们可能已经发现了缺失的环节，即为什么使用放射可以成为控制癌症的有效方法。一直以来人们都知道的是，辐射实际上增强了这些内源性逆转录病毒，但是没有人把这二者放在一起说，“哎呀，辐射诱导p53，也许就是这样”。

对Selivanova来说，下一个大问题是这种机制是如何被突变的p53改变的，她说在一半的人类肿瘤中都存在这些突变。

Selivanova说，她希望这些知识能够最终帮助患者。在这项研究中，这些作者通过将一种MDM2/MDMX抑制剂与一种免疫检查点抑制剂相结合，能够在两周内使小鼠的黑色素瘤缩小75%，其中免疫检查点抑制剂是一种既定的癌症疗法，能够激活身体的天然抗癌防御系统。在患有结肠癌的小鼠中，这种药物组合以类似于体外天然逆转录病毒-干扰素通路的方式增加了CD8+T细胞的产生。Murphy说，虽然这不是科学家们第一次将增强的P53与免疫检查点抑制剂结合起来，但是这些作者可能已经发现了这种组合在细胞系和小鼠中显得有效背后隐藏的逆转录病毒机制。对内源性逆转录病毒作用的进一步研究可能指向改善这些疗法和其他癌症治疗的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiaolei Zhou et al. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity. Cancer Discovery, 2021, doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1741.