ACS子刊：水杨酰苯胺减少SARS-CoV-2复制并抑制炎症因子表达

2021年8月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员受一组长期用于治疗绦虫的药物的启发，设计出一种化合物。这种化合物属于一类称为水杨酰苯胺（salicylanilide）的分子，在实验室研究中显示出对COVID-19的双管齐下的有效性。相关研究结果于2021年8月2日在线发表在ACS Infectious Disease期刊上，论文标题为“Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所蠕虫研究与医学研究所主任Kim Janda博士。

Janda说，“10或15年来，人们一直知道水杨酰苯胺对某些病毒有作用。然而，它们往往是局限于肠道的，并可能有毒性问题。”

Janda设计的这种化合物克服了这两个问题：在小鼠和细胞试验中，它既能作为抗病毒药物，又能作为类似消炎药的化合物，其特性预示着它可以以药片形式使用。

水杨酰苯胺最早于20世纪50年代在德国发现，并用于解决牛的蠕虫感染问题。包括药物氯硝柳胺（niclosamide）在内的水杨酰苯胺版本目前用于治疗动物和人类的绦虫病。人们还研究了它们的抗癌和抗菌特性。

Janda设计的这种改性水杨酰苯胺化合物是他多年前为另一个项目构建的大约60种化合物之一。当SARS-CoV-2病毒在2020年初成为全球大流行病时，他知道它们可能具有抗病毒特性，于是开始筛选他的水杨酰苯胺文库，首先与来自Sorrento Therapeutics公司和德克萨斯大学医学部的合作者在细胞中进行筛选，随后在看到有希望的结果后，与斯克里普斯研究所免疫学家John Teijaro博士合作，进行啮齿动物研究。

一种水杨酰苯胺化合物脱颖而出。它被简单地称为“11号”，即水杨酰苯胺11（salicylanilide 11），在关键方面与商业化的抗绦虫药物有很多不同之处，包括它可以穿过肠道，被血液吸收，而且没有令人担忧的毒性。

Janda说，“氯硝柳胺基本上是局限于消化道的，这是有道理的，这是因为那是寄生虫居住的地方。由于这个原因，简单地将药物重新用于COVID-19治疗将是反直觉的，因为你想要的是易于生物利用的药物，但又不能具有氯硝酰胺所具有的全身毒性。”

水杨酰苯胺抑制SARS-CoV-2复制，图片来自ACS Infectious Diseases, 2021, doi:10.1021/acsinfecdis.1c00253。

Janda说，大约80%的水杨酰苯胺11进入血液，而最近作为COVID-19治疗方法进入临床试验的抗寄生虫药物氯硝柳胺进入血液的比例约为10%。

这些实验表明，在他的实验室里制造的许多改性水杨酰苯胺中，水杨酰苯胺11以两种方式影响大流行性冠状病毒SARS-CoV-2的感染。首先，它干扰了这种病毒将其遗传物质存入受感染细胞的方式，这一过程称为内吞作用。内吞作用要求这种病毒在病毒基因周围形成脂质包。该脂质包进入受感染的细胞并溶解，因此受感染的细胞的蛋白质制造机器可以读取它并产生新的病毒拷贝。水杨酰苯胺11似乎可以阻止脂质包溶解。

Janda说，“这种化合物的抗病毒机制是关键。它阻止病毒遗传物质离开内体（endosome），使其只是被降解了。这个过程不允许新的病毒颗粒被轻易地制造出来。”他补充说，重要的是，由于它在细胞内而不是在病毒刺突蛋白上起作用，关于它是否会在Delta和Lambda等新的病毒变体中起作用的问题并不令人担忧。Janda说，“这种机制不依赖于病毒的刺突蛋白，所以这些新的变体的出现并不会像疫苗或抗体那样让我们去寻找新的分子。”

此外，Janda说，水杨酰苯胺11有助于抑制啮齿动物的潜在毒性炎症，这对于治疗与威胁生命的COVID-19感染有关的急性呼吸窘迫可能很重要。它降低了IL-16的水平，IL-16是一种信号蛋白，是通常在COVID-19晚期发现的炎症的一个关键促进因子。

鉴于高度传染性的新变体在全球范围内推动了疾病和死亡的再次激增，因此迫切需要更好的药物来对抗COVID-19。但Janda说，水杨酰苯胺11早在COVID-19大流行之前就已经发明了。

大约10年前，在与一种叫做艰难梭菌的令人不快的细菌感染作斗争之后，Janda看到了对更好的治疗方案的明确需求。艰难梭菌的多重耐药菌株已经成为全球医疗机构和使用抗生素的人爆发耐药腹泻疾病的主要原因。Janda对水杨酰苯胺非常熟悉，并且知道它们的抗菌特性。他的实验室构建了一个改性水杨酰苯胺文库，其中的一些改性水杨酰苯胺对艰难梭菌有很强的疗效。这个改性水杨酰苯胺文库包括水杨酰苯胺11。

Janda说，“在我的实验室里，水杨酰苯胺11对艰难梭菌的治疗实际上被放在了一边，因为它不像我们希望的那样局限于肠道。但是，水杨酰苯胺11作为一种潜在的COVID-19治疗药物，有很多非常积极的意义。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Steven Blake et al. Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infectious Diseases, 2021, doi:10.1021/acsinfecdis.1c00253.