Nat Med：临床试验表明TCR-T细胞免疫疗法有望治疗转移性结直肠癌

来自一项小型临床试验的早期发现提供证据，表明一种新的细胞免疫疗法可能对治疗转移性实体瘤有效。在这项临床试验中，来自美国国家卫生研究院（NIH）的研究人员对每位患者的正常白细胞（即T细胞）进行了基因改造，使其产生能识别和攻击特定癌细胞的T细胞受体（TCR）。这些初步研究结果来自已经接受过多种早期治疗的转移性结直肠癌患者。这种个性化细胞免疫疗法缩小了一些患者的肿瘤，并能在长达七个月的时间里防止肿瘤再次生长。相关研究结果于2024年7月11日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Adoptive transfer of personalized neoantigen-reactive TCR-transduced T cells in metastatic colorectal cancer: phase 2 trial interim results”。

一种称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的细胞免疫疗法已被证明对某些血癌有效，而另一种称为肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）疗法的细胞免疫疗法已被证明对转移性黑色素瘤有效。然而，根据NCI癌症研究中心的Steven A. Rosenberg博士和Maria Parkhurst博士的说法，迄今为止，一种对其他实体癌症有效的细胞疗法一直是遥遥无期的。

Rosenberg博士说，“我们能够治疗不断生长的转移性实体癌并使其消退，这表明这种新的细胞免疫疗法是有希望的。不过，重要的是要明白，这些发现只是初步的，这种方法还需要进一步完善，并在更多类型的实体癌中进行测试。”

这种称为TCR-T细胞疗法的细胞免疫疗法克服了细胞免疫疗法中的两个难题：如何产生大量能特异性识别癌细胞的T细胞，以及如何提高经过基因改造后的T细胞灌注回相同患者体内后的增殖能力。

在这项研究中，Rosenberg博士和他的同事为每位患者收集了存在于患者肿瘤中的T细胞。然后，他们使用复杂的分子表征技术，识别并分离出这些T细胞表面上的受体，即T 细胞受体（TCR），这些受体能识别每位患者肿瘤中的特定变化。对这些受体进行基因测序后，他们使用逆转录病毒将TCR基因导入从每位患者循环血液中收集的正常T细胞。

这些经过基因改造的T细胞（即TCR-T细胞）在实验室中增殖到数亿个，然后输注回患者体内，在那里表达肿瘤特异性T细胞受体并继续增殖。

Rosenberg博士解释说，“我们将存在于极少数细胞中的天然TCR导入正常的T细胞中，而正常T细胞的数量非常庞大——每一丁点儿血液中就有一百万个，因此我们可以产生我们想要的尽可能多的抗癌细胞。”

图片来自Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03109-0

作为更大规模 2 期临床试验的一部分，7 名转移性结肠癌患者接受了实验性个性化TCR-T细胞免疫疗法的治疗。所有七名患者在接受这种细胞疗法之前都接受了几剂免疫疗法药物派姆单抗（pembrolizumab）治疗，之后又接受了另一种名为 IL-2 的免疫疗法药物。三名患者的肝脏、肺部和淋巴结中的转移性肿瘤大幅缩小，并持续了四到七个月。疾病进展的中位时间为 4.6 个月。

Rosenberg博士指出，在对治疗有反应的三名患者中，有两名患者接受了来自主要负责杀死病变细胞的细胞毒性 T 细胞的 TCR。Rosenberg博士说，他的研究团队正在探索如何将TCR导入正常的T细胞亚型中，以提高它们的反应性。

结肠癌只是这些作者正在研究的众多实体瘤之一。这项临床试验仍在进行中，纳入不同类型的实体瘤患者。

Rosenberg博士说，“这只是将正常的T细胞转化为能够治疗常见实体瘤的细胞的开端。这项研究表明这是可能的。一旦你知道这是可能的，你就会努力进行改进。” （生物谷Bioon.com）

参考资料：

Maria Parkhurst et al. Adoptive transfer of personalized neoantigen-reactive TCR-transduced T cells in metastatic colorectal cancer: phase 2 trial interim results. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-03109-0.