2025年1月Science期刊精华

2025年1月份即将结束，1月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：我国科学家揭示性别二态多巴胺回路决定小鼠在不同条件下的社会性别偏好

doi:10.1126/science.adq7001

在一项新的研究中，来自中国西安交通大学、西南医科大学和聊城大学的研究人员确定了小鼠大脑中影响社会性别偏好的性别二态多巴胺回路（sexually dimorphic dopaminergic circuit）。他们发现，在生存压力下，与雌性小鼠进行社交互动的先天偏好发生了逆转，雄性和雌性小鼠都转向了雄性偏好。相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference”。

性别二态多巴胺回路决定了社会性别偏好

在这项新的研究中，这些作者研究了正常条件下和暴露于生存压力下的雄性和雌性小鼠的社会性别偏好。利用双色纤维光度钙记录以及腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元的投影特异性化学遗传和光遗传操作，他们观察到负责改变社会偏好的性别二态多巴胺回路。

他们的研究结果显示在正常的无压力条件下，雄性和雌性小鼠都喜欢与雌性小鼠互动。暴露于三甲基噻唑啉（trimethylthiazoline）、情境恐惧条件反射或听觉线索等压力源会导致转向雄性偏好。

在雄性小鼠中，随着暴露，雄性互动时间的比例从约34%增加到约56%。雌性小鼠在相同条件下表现出类似的变化。VTA-DA神经元的激活与促进这些偏好变化密切相关。

2.Science：胆汁酸损害免疫疗法对肝癌的疗效

doi:10.1126/science.adl4100

免疫疗法是癌症治疗的一种现代方法，利用患者自身的免疫系统来帮助对抗肿瘤。它对治疗许多不同器官系统（包括肺部、肾脏和膀胱）中的癌症产生了令人难以置信的影响。对于其他癌症，如肝癌，这类疗法的效果要差得多。这种差异尤其令人担忧，因为肝癌发病率在过去40年中几乎增加了两倍。

为了理解为什么免疫疗法在治疗肝癌方面效果较差，来自索尔克生物研究所的研究人员在一项新的研究中仔细研究了免疫系统和肝脏是如何相互作用的。在研究小鼠和人类肝脏肿瘤时，他们发现肝脏中的某些胆汁酸会影响抗击癌症的T细胞的活性。相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer”。

结合型胆汁酸合成调节免疫微环境

这些作者发现了几种与T细胞功能受损和肿瘤生长相关的胆汁酸，并能够通过阻断其产生成功地阻止肿瘤生长并缩小现有肿瘤。他们还发现一种特定的胆汁酸——熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）——对肝脏中的T细胞活性有积极影响。

事实上，通过饮食补充来提高这种胆汁酸的水平足以控制肝癌小鼠体内的肿瘤生长。由于这些补充剂已经在商业上上市，并用于帮助治疗其他肝脏疾病，这些作者希望UDCA可能被纳入癌症治疗计划，使免疫疗法对这些患者更有效。

3.免疫细胞还参与血糖调控？！Science揭示免疫细胞ILC2在禁食与运动时调控血糖的机制

doi:10.1126/science.adi3624

在一项新研究中，来自尚帕利莫基金会的研究人员发现，当身体处于低能量状态——比如间歇性禁食或运动时，免疫细胞会像邮递员一样，在神经系统、免疫系统和激素系统之间传递重要信息，帮助调节血糖水平。这一发现为糖尿病、肥胖和癌症等疾病的治疗开辟了新的途径。相关研究结果发表在2025年1月17日的Science期刊上，论文标题为“Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis”。

论文通讯作者、尚帕利莫基金会免疫生理学实验室负责人Henrique Veiga-Fernandes说，“几十年来，免疫学主要集中在对抗感染上。但我们现在意识到，免疫系统的作用远比我们想象的要广泛得多。”为了说明这一点，他打了个比喻：“如果把我们的身体比作一个大城市，那么免疫细胞不仅仅是警察（抵御病原体），它们还扮演着邮递员的角色，在各个‘部门’之间传递关键信息。”

研究人员在小鼠身上进行了实验。他们使用缺乏特定免疫细胞的基因工程小鼠来观察其对血糖水平的影响。他们发现，缺少一种名为ILC2（innate lymphoid cells type 2，2型固有淋巴细胞）的免疫细胞的小鼠无法产生足够的胰高血糖素，导致它们的血糖水平过低。然而，当将ILC2移植到这些缺陷小鼠体内时，它们的血糖恢复正常，证明了这些免疫细胞在能量不足时稳定葡萄糖水平的关键作用。

研究人员原本认为这一切都在肝脏中受到调节，因为胰高血糖素在肝脏中发挥作用。但是，他们的数据却指向了一个更复杂的过程。通过先进的细胞标记技术，他们发现肠道中的ILC2细胞在禁食后会转移到胰腺。这种迁移并不是随机的，而是由神经系统精心策划的。禁食期间，肠道中与大脑相连的神经元释放化学信号，告诉ILC2在几个小时内离开肠道前往胰腺的新“邮政编码”。一旦到达那里，这些免疫细胞就会释放细胞因子——微小的化学信使，指示胰腺细胞产生胰高血糖素，进而向肝脏发出释放葡萄糖的信号。

4.Science：重大进展！发现一种新的骨骼组织——脂肪软骨

doi:10.1126/science.ads9960

在一项新的研究中，由加州大学欧文分校领导的一个国际研究小组发现了一种新型骨骼组织，为推进再生医学和组织工程提供了巨大的潜力。相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Superstable lipid vacuoles endow cartilage with its shape and biomechanics”。

大多数软骨依赖于外部细胞外基质来获得强度，但哺乳动物耳朵、鼻子和喉咙中的“脂肪软骨（lipocartilage）”独特地充满了称为“脂肪软骨细胞（lipochondrocyte）”的脂肪填充细胞，这些细胞提供了超稳定的内部支撑，使得组织保持柔软有弹性，类似于起泡的包装材料。

哺乳动物充满脂质的软骨

这项新的研究描述了脂肪软骨细胞如何创造和维持自己的脂质库，并保持其大小不变。与普通脂肪细胞不同，脂肪软骨细胞不会因食物的供应而收缩或膨胀。

论文通讯作者、加州大学欧文分校发育与细胞生物学教授Maksim Plikus说，“脂软骨的弹性和稳定性提供了一种柔顺、有弹性的品质，非常适合耳垂或鼻尖等灵活的身体部位，为再生医学和组织工程开辟了令人兴奋的可能性，特别是对于面部缺陷或损伤。”

5.Science：新研究挑战了关于猴子大脑如何控制自然行为的经典观点

doi:10.1126/science.adq6510

在一项新的研究中，来自帕尔马大学的研究人员使用新的遥测设备记录了完全可以自由地表达自发行为（比如行走、攀爬或打哈欠）的猴子大脑运动区域数百个神经元的活动。与之前的研究相比，这是一个巨大的进步，因为现有的技术迫使科学家们在学习和刻板行为中研究不动的大脑。这种新的方法开辟了理解大脑在自然情况下如何协调自发运动的可能性。此外，他们揭示了大脑控制自然行为的新机制。这一结果挑战了关于运动系统如何工作的一些经典观点，并为神经康复和机器人技术开辟了可能的新应用。

相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Neuroethology of natural actions in freely moving monkeys”。

能够记录前运动神经元的神经行为平台

论文通讯作者、帕尔马大学项目负责人Luca Bonini解释说，“我们的大脑在不断运动，这种新方法改变了特定大脑区域，甚至单个神经元细胞，控制特定动作（如咬、喝或抓）的经典观念。”

“根据我们的研究结果，就像钢琴的各个琴键可以组成许多不同的旋律一样，我们大脑运动区中的神经元也会产生复杂的协同作用，使我们能够执行我们能够执行的各种自发动作，其中一些动作到目前为止甚至无法在实验室中研究。”

6.Science：罕见的生殖系结构变异增加儿童实体瘤的风险

doi:10.1126/science.adq0071

在一项新的研究中，来自丹娜法伯癌症研究院等多个研究机构的研究人员确定了罕见的生殖系结构变异是儿童非血液相关癌症的风险因素，包括各种器官的肿瘤。他们的研究结果表明，基因组编码区和非编码区的结构变异都会导致儿童癌症，如神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤。相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为“Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors”。

罕见的生殖系结构变异是儿童实体瘤的风险因素

在这项新的研究中，这些作者分析了1765名神经母细胞瘤、尤文肉瘤或骨肉瘤患者、943名未受影响的父母和6665名无关的成人对照者的高覆盖率生殖系全基因组测序数据，寻找隐藏的致病基因变异。

他们开发的这种GATK-SV管道用于检测大的缺失、重复、倒位、易位和更复杂的重排。应用全类别关联框架来系统地评估患者基因组中相对于对照者的编码区结构变异和非编码区结构变异。

这些作者发现了84种广泛的染色体异常。在男性儿科患者中观察到的这些超过100万个核苷酸的超随机缺失或重复要多得多，并且与成人对照者相比，儿童癌症的风险要高得多。

7.Science：意外！对新生的脊椎动物而言，前庭-眼反射的成熟并不需要感觉输入

doi:10.1126/science.adr9982

在一项新的研究中，来自纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员围绕脊椎动物（包括从原始鱼类到哺乳动物的人类和动物）如何在移动时稳定它们的视线展开。他们发现一种古老的将耳朵中的平衡（前庭）系统感测到的任何方向变化转化为眼睛的即时反方向运动的大脑回路使得眼睛能够在脊椎动物的身体向下倾斜时反射性地向上旋转，并且随着动物的发育，它会在生命的早期自我调节。

相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为“Sensation is dispensable for the maturation of the vestibulo-ocular reflex”。

对上斜眼外运动神经元的稀疏标记

这种称为前庭-眼反射（vestibulo-ocular reflex）的大脑回路能够稳定地感知周围的环境。当它被创伤、中风或遗传性疾病打破时，一个人可能会觉得每当他们的头部或身体移动时，世界都会跳动。在成年脊椎动物中，它和其他大脑回路是通过感官（视觉和平衡器官）的反馈来调节的。这项新的研究吃惊地发现，相比之下，新生儿的前庭-眼反射回路的成熟并不需要感觉输入。

8.Science：新研究开发出一种用于智能细胞构建的工具

doi:10.1126/science.adm8485

在一项新的研究中，来自莱斯大学的研究人员开发了一种新的构建工具，用于在人体细胞中构建自定义的感知和响应电路。这一进展代表着合成生物学领域的重大突破，可能会彻底改变自身免疫疾病和癌症等复杂疾病的治疗方法。相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为“Engineering synthetic phosphorylation signaling networks in human cells”。

本研究使用的克隆工作流程

论文第一作者、莱斯大学系统、合成与物理生物学博士项目研究生Xiaoyu Yang说，“想象一下，细胞内由蛋白组成的微型处理器可以‘决定’如何对炎症、肿瘤生长标志物或血糖水平等特定信号做出反应。这项研究使我们更接近于可以构建能够检测疾病迹象并立即发布可定制治疗的‘智能细胞’。”

这种设计人工细胞电路的新方法依赖于磷酸化——一种细胞用来对环境做出反应的自然过程，其特征是向蛋白中添加磷酸基团。磷酸化涉及一系列细胞功能，包括将细胞外信号转化为细胞内反应，例如移动、分泌物质、对病原体反应或表达基因。

9.Science：利用新的超分辨率显微方法破解治疗性抗体与CD20之间的分子相互作用

doi:10.1126/science.adq4510

在慢性淋巴细胞白血病等血癌中，免疫系统的B细胞不受控制地增殖。一种治疗方法涉及用定制抗体标记B细胞表面上的CD20蛋白。这触发了一系列免疫反应，并最终导致癌细胞的破坏。

这类免疫治疗抗体已经用于治疗肿瘤疾病30年了。德国维尔茨堡大学生物中心的Markus Sauer教授说，“尽管这对治疗的成功至关重要，但我们仍然对抗体如何与CD20结合以及随后的反应如何发生知之甚少。”

CD20与治疗性单克隆抗体之间的分子相互作用

如今这种情况可能会改变。Sauer教授及其研究团队在一项新的研究中开发出一种新的超分辨率显微方法。这使得首次以分子分辨率在三维中研究治疗性抗体与肿瘤细胞上靶分子的相互作用成为可能。相关研究结果发表在2025年1月10日的Science期刊上，论文标题为“Decoding the molecular interplay of CD20 and therapeutic antibodies with fast volumetric nanoscopy”。论文第一作者为Arindam Ghosh博士。

这种新的显微方法被称为LLS-TDI-DNA-PAINT。Sauer团队描述了这种新开发的技术是如何工作的，以及利用它已取得了哪些发现。维尔茨堡大学医院医学诊所II的Thomas Nerreter博士和Martin Kortüm教授也参与了这项研究。

10.Science：新型抗疟疾抗体的发现有望开发出下一代抗击疟疾的干预措施

doi:10.1126/science.adr0510

在一项新的研究中，来自美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员发现一类与疟原虫以前未靶向的部分结合的新型抗体可能会导致新的疟疾预防方法。他们在动物模型中发现了这类最有效的新抗体，可以提供对抗疟原虫的保护。他们表示，这类抗体特别有前景，因为它们能与目前疟疾疫苗中未包含的疟原虫区域结合，为对抗这种危险疾病提供了一种潜在的新工具。相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为“Protective antibodies target cryptic epitope unmasked by cleavage of malaria sporozoite protein”。

靶向孢子体pGlu-CSP位点的抗体可预防疟疾

迄今为止在人身上测试的最有希望的抗疟疾单克隆抗体与恶性疟原虫孢子体表面上的一种称为环孢子体蛋白（circumsporozoite protein, PfCSP）的蛋白结合，它的结合位置靠近或包含PfCSP中一个称为中心重复区域的区域内的氨基酸重复序列。PfCSP蛋白的这一部分也包括在两种现有疟疾疫苗中。这些作者在这项新的研究中旨在找到靶向恶性疟原虫孢子体表面上新位点的mAb。

这些作者使用了一种新方法，在孢子体表面上找到了抗疟疾mAb结合的新部分或表位。他们分离了针对整个孢子体而不是这种疟原虫的特定部分产生的人类mAb，然后测试了这些mAb，看看它们是否可以中和疟疾小鼠模型中的孢子体。一种名为MAD21-101的人类mAb被发现是最有效的，可以保护小鼠免受恶性疟原虫感染。

这种新的人类mAb与恶性疟原虫不同毒株之间保守或相似的中心重复区外的PfCSP上的表位结合。值得注意的是，这个名为pGlu-CSP的表位仅在孢子体发育的特定步骤后才暴露，但它在孢子体表面上是广泛可接触的——这些作者表示，这种情况可能意味着如果将pGlu-CPS用于疫苗，它将有效引发保护性免疫反应。（生物谷 Bioon.com）