生物谷推荐：4月必看的重磅级研究Top10！

转眼间4月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

识别出一种新型通路或能通过机体免疫细胞来萎缩癌变的肿瘤。

图片来源：Noah Smith/Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

【1】Nat Immunol：识别出一种新型通路或能通过机体免疫细胞来萎缩癌变的肿瘤

doi：10.1038/s41590-022-01145-x

慢性炎症会诱发机体的补偿性免疫抑制机制，从而阻断机体炎症并减少组织的损伤。有研究表明，内质网的压力或会增强免疫细胞的抑制表型，然而，支持这一过程的分子机制以及其如何与免疫抑制性巨噬细胞的代谢重编程相关联，目前研究人员尚不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“PERK is a critical metabolic hub for immunosuppressive function in macrophages”的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院等机构的科学家们通过研究表示，通过操控名为巨噬细胞的免疫细胞或有望成功抑制实验模型机体中实体瘤的生长。研究者表示，这一研究发现或许意义重大，因为诸如肺癌等很多实体瘤难以治疗，据美国国家癌症研究所数据显示，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌在内的很多实体瘤几乎占到了美国所有新发癌症病例的一半。这项研究中，研究人员发现，改变巨噬细胞的代谢，同时影响其与T细胞之间的相互关联或能抑制肿瘤的生长，其所导致的结果就是，在一些小鼠模型机体中整个肿瘤的尺寸大小会明显减少。

研究者Stanley Huang说道，寻找治疗癌症的竞赛从未停止过，本文研究提出了一种新的通路，其或有望潜在帮助科学家们开发治疗实体瘤的新型疗法。一般而言，机体对疾病的免疫反应主要包括动员白细胞来攻击诸如病原体等入侵者。巨噬细胞是一种专门的白细胞，其会吞噬入侵的细胞来破坏病原体，其被认为是机体免疫系统的“前线战士”其能激活T细胞，而T细胞是另外一种白细胞，然而，尽管巨噬细胞扮演着重要的保护性角色，其仍然能被肿瘤细胞指派从而促进肿瘤生长。

【2】Science：科学家成功解码肠道菌群和大脑之间的直接对话奥秘

doi：10.1126/science.abj3986

肠道微生物的副产物能在血液中循环并调节宿主机体的多种生理学过程，包括免疫力、代谢和大脑功能等。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature”的研究报告中，来自法国巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究发现，动物模型机体中的下丘脑神经元或能直接检测细菌活性的改变，并相应地调整机体的食欲和温度，这些研究结果表明，肠道微生物和大脑之间或许会发生一种直接的对话，而这一研究发现或许有望帮助开发新型治疗性策略来解决诸如肥胖和糖尿病等多种人类代谢性疾病。

肠道时人类机体中最大的细菌存储库，如今越来越多的研究证据揭示了宿主和肠道微生物之间的相互依赖程度，并强调了脑-肠轴的重要性；如今研究人员共享着他们的专业知识，并研究了肠道中的细菌是如何直接控制大脑中特定神经元的活性的。文章中，研究人员重点对NOD2（核苷酸寡聚结构域，nucleotide oligomerization domain）受体进行了研究，其主要存在于免疫细胞中，该受体能检测到胞壁肽(muropeptides)的存在，胞壁肽是细菌细胞壁的重要组成部分，此外，此前研究人员已经确定，负责编码NOD2的基因的突变或许与机体的消化系统障碍有关，包括克罗恩病等，同时还与机体的神经系统疾病和情绪障碍有关；然而，这些研究数据并不足以阐明大脑中神经活性和肠道中细菌活性之间的直接关联，而这一点已经被目前科学家们所阐明了。

利用大脑成像技术，科学家们最初观察到，小鼠机体中的NOD2受体或许能被大脑中不同区域中的神经元所表达，尤其是在海马体区域中；随后研究人员发现，当与来自肠道中的细菌胞壁肽密切接触时，这些神经元电活性或许就会被抑制，研究者Ivo G. Boneca解释道，肠道、血液和大脑中的胞壁肽被认为是细菌增殖的标志物，相反，如果NOD2受体不存在的话，这些神经元的活性就不会被胞壁肽所抑制，因此，大脑就会失去对食物摄入和体温的控制，小鼠机体的体重就会增加，且更易于患上2型糖尿病，尤其是老年雌性小鼠。

【3】Nature子刊：科学家成功武装CAR-T细胞来更好地抵御多种人类癌症

doi：10.1038/s41551-022-00875-5

如今，免疫疗法日益成为一种治疗癌症的成功治疗方式，近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“CAR T cells expressing a bacterial virulence factor trigger potent bystander antitumour responses in solid cancers”的研究报告中，来自乌普萨拉大学等机构的科学家们通过研究开发了一种武装CAR-T细胞，其或能增强机体抵御癌症的免疫防御力，其或有望帮助成功治疗实体瘤。

目前科学家们经常使用免疫疗法来治疗癌症，而且称之为CAR-T细胞的遗传修饰免疫细胞在治疗人类血液癌症上非常有效，但很不幸的是，由于肿瘤中的局部免疫抑制效应，其在治疗实体瘤上并不那么有效。为了解决这一问题，研究人员通过引入一种来自幽门螺杆菌中能编码免疫刺激蛋白NAP（中性粒细胞激活蛋白，neutrophil-activating protein）的基因来武装CAR-T细胞，当NAP从CAR-T细胞中释放出来以后就会创造一种促炎性的环境，从而直接抵御实体瘤中的免疫抑制性微环境，并能增强CAR-T细胞的功能。

研究者Di Yu说道，我们相信，这种武装CAR-T细胞的新技术或有望完全改变CAR-T细胞疗法，而被武装后的CAR-T细胞所分泌的NAP或能将肿瘤从免疫学上的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤；此外，NAP还能招募其它并不会被CAR-T细胞所识别的能攻击肿瘤细胞的其它类型的免疫细胞。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3855。

【4】Science：揭示癌细胞通过产生ESCRT修复细胞膜损伤抵抗T细胞攻击，有助开发新的癌症疗法

doi：10.1126/science.abl3855

在一项新的研究中，来自基因泰克公司（Genentech）、霍华德-休斯医学研究所和彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现癌细胞能够通过修复由T细胞释放的一种蛋白在其膜上造成的小孔而在攻击中存活下来。相关研究结果发表在2022年4月22日的Science期刊上，论文标题为“ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack”。在这篇论文中，这些作者描述了他们如何使用高分辨率成像来了解当称为细胞毒性T细胞（CTL）的T细胞攻击癌细胞时发生的情况。马里兰大学学院帕克分校的Norma Andrews在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Resisting attack by repairing the damage”的观点类型文章，概述了他们开展的研究工作。

之前的研究已表明，CTL杀死被病毒或细菌感染的细胞以及癌细胞的方式是通过附着在目标细胞上，然后释放出两种蛋白毒素：穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）。穿孔素在目标细胞的膜上产生小孔。随后，颗粒酶通过这些小孔进入目标细胞并引发细胞凋亡，这是正常的程序性细胞死亡。在这项新的研究中，这些作者了解到癌细胞如何对这种攻击作出反应。

利用高分辨率成像和一种允许他们在早期透化（permeabilization，使通透性增加）过程中分离细胞的策略，这些作者能够观察到CTL附着在肿瘤细胞上，然后启动攻击。他们观察到穿孔素如愿以偿地在癌细胞膜上产生小孔，然后颗粒酶开始进入癌细胞。但是，他们还看到了其他东西：癌细胞开始释放一种称为运输所需内体分选复合物（endosomal sorting complexes required for transport， ESCRT）的蛋白，先前的研究已表明这种蛋白是由细胞产生的作为修复膜损伤的一种手段。这阻止了更多颗粒酶的进入，从而阻止了细胞凋亡，使癌细胞得以继续生存。

【5】Cell：重大进展！新型线粒体碱基编辑器成功开发！线粒体基因组编辑的新时代来临

doi：10.1016/j.cell.2022.03.039

在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究所（IBS）基因组工程中心的研究人员开发出一种新的基因编辑平台，称为转录激活因子样效应物相关脱氢酶（transcription activator-like effector-linked deaminase， TALED）。TALED是能够在线粒体中进行A→G碱基转换的碱基编辑器。这一发现是几十年来治疗人类遗传疾病的一个高潮，而且TALED可以被认为是基因编辑技术中最后一块缺失的拼图。相关研究结果于2022年4月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases”。

从1968年第一个限制性内切酶的鉴定，1985年聚合酶链式反应（PCR）的发明，到2013年CRISPR介导的基因组编辑的展示，生物技术的每一个新的突破性发现都进一步提高了我们操纵DNA这个生命蓝图的能力。特别是最近开发的称为CRISPR-Cas系统的基因剪刀，使我们能够对活细胞进行全面的基因组编辑。这为通过编辑我们基因组中的突变来治疗以前无法治愈的遗传疾病提供了新的可能性。

虽然基因编辑在细胞核基因组方面基本上是成功的，然而，科学家们在编辑也有自己的基因组的线粒体方面却没有成功。线粒体，即所谓的“细胞的能量工厂”，是细胞中的微小细胞器。由于它是能量代谢的重要细胞器，如果基因发生突变，就会引起与能量代谢有关的严重遗传疾病。

研究者Kim Jin-Soo解释说，“有一些极其讨厌的遗传疾病是由于线粒体DNA的缺陷而产生的。例如，导致双眼突然失明的莱伯遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy， LHON）是由线粒体DNA的一个简单单点突变引起的。”另一种与线粒体基因有关的疾病是线粒体脑肌病伴乳酸中毒和中风样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes， MELAS），它慢慢地破坏了患者的大脑。一些研究甚至表明，线粒体DNA的异常也可能是退行性疾病的原因，如阿尔茨海默病和肌肉萎缩症。

【6】Sci Immunol：释放对免疫细胞的“手刹”或许有望增强宿主机体的免疫力！

doi：10.1126/sciimmunol.abn8041

靶向作用FOXP3+调节性T细胞（Tregs）的强大免疫抑制特性对于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病具有非常大的治疗潜力，然而，目前研究人员并不清楚控制Tregs平衡的分子机制，尤其是在炎症期间。

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Caspase-8 has dual roles in regulatory T cell homeostasis balancing immunity to infection and collateral inflammatory damage”的研究报告中，来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎医学研究所等机构的科学家们通过研究发现了一种能为宿主机体免疫细胞充电的新方法，其或能帮助宿主机体有效清除疾病和感染。

T细胞是一种能通过搜寻并破坏机体不健康细胞来帮助机体抵御疾病的特殊免疫细胞，而调节性T细胞能对T细胞实施制动策略，从而预防其“行为不端”并攻击宿主机体的健康组织。如今研究人员发现了一种新方法，其或能解除Treg细胞对正常细胞的“手刹”控制并故意让其处于“超速”状态，解除这种限制或能增强宿主机体的T细胞反应，并为治疗癌症和感染提供更好的治疗性策略，而且患者也能很快从清除不健康细胞中所获益。

失眠或会增加人群患2型糖尿病的风险。

图片来源：Martin Rutter, University of Manchester

【7】Diabetes Care：失眠或会增加人群患2型糖尿病的风险

doi：10.2337/dc21-0089

近日，一篇发表在国际杂志Diabetes Care上题为“Assessing the Causal Role of Sleep Traits on Glycated Hemoglobin： A Mendelian Randomization Study”的研究报告中，来自布里斯托大学等机构的科学家们通过研究发现，难以入眠或睡不安稳的人群或许要比很少出现睡眠问题的人群更容易出现高血糖问题，研究者指出，失眠或许会增加人们患2型糖尿病的风险，且改善失眠的生活方式或药物疗法或许会帮助预防或治疗这种状况。

此前研究中，研究人员发现，失眠（睡眠不足或较晚睡觉）或与高风险的2型糖尿病有关，而本文研究中，研究人员评估了是否睡眠特征对机体血糖水平的因果效应能帮助解释这种关联。研究人员利用一种名为孟德尔随机化的统计学技术来观察五种睡眠措施（失眠、睡眠时长、小睡、早晨偏睡型和夜晚偏睡型）与通过测定HbA1c水平来评估机体平均血糖水平之间的关系。利用孟德尔随机化技术（即根据出生时随机分配的遗传代码来对人群进行分组）就能帮助研究人员消除结果中的任何偏差。

通过对居住在英国超过336，999的成年人进行研究后，研究者发现，那些报告经常难以入睡或睡不安稳的人群相比从来、很少或有时睡眠困难的人群而言机体中的血糖水平较高，且研究人员并未发现其它睡眠特征对机体血糖水平存在影响的明确证据。这些研究发现或许还能帮助改善科学家们理解睡眠干扰影响机体患2型糖尿病风险的机制，此外，改善失眠的生活方式和/或药物干预疗法或许还能帮助预防或治疗糖尿病。

【8】Cell Reports ：全基因组鉴定分析人类癌症的预后生物标志物

doi： 10.1016/j.celrep.2022.110569

准确区分侵袭性癌症和惰性癌症的能力是预测患者风险的基础，并可以指导关键的治疗决策。对于良性癌症，谨慎等待/或手术切除可能是合适的，而浸润性癌症可能需要使用细胞毒疗法进行多模式治疗，这种疗法本身就会导致相当大的发病率。癌症治疗不足和癌症过度治疗都已被确定为患者死亡的重要来源，突显出迫切需要提高我们准确识别患有最具侵袭性恶性肿瘤的患者的能力。

目前的风险预测在很大程度上依赖于对疾病状态的组织病理学和放射学评估。淋巴结转移和细胞去分化等特征的存在被认为是患者预后的强有力的预测指标，并被用来确定癌症的分期和分级。然而，这些病理标记物需要主观判断，并且观察者之间的符合率较低。此外，即使是完美的肿瘤分期也不能明确地预测患者随后的临床病程。

近日，耶鲁大学医学院的研究者们在Cell Reports杂志上发表了题为“Genome-wide identification and analysis of prognostic features in human cancers”的文章，该研究分析为预后生物标记物分析建立了丰富的资源，并阐明了患者生存数据在临床前癌症研究和治疗开发中的应用。癌症的临床决策依赖于对患者风险的准确评估。为了提高我们识别最具侵袭性的恶性肿瘤的能力，研究者使用来自10，884名患者的基因表达、拷贝数、甲基化和突变数据构建了全基因组生存模型。

研究者确定了100，000多个重要的预后生物标记物，并证明这些基因组特征可以在临床上不明确的情况下预测患者的预后。虽然不利的生物标记物通常被认为代表癌症驱动基因和有希望的治疗靶点，但研究者表明，与较短生存时间相关的癌症特征不会对癌基因或成功的药物靶点产生丰富作用。相反，最强的不良生物标志物代表了广泛表达的细胞周期和基因，相应地，几乎所有针对这些特征的治疗都在临床试验中失败了。

【9】Science子刊：利用水凝胶递送CAR-T细胞可改善对实体瘤的治疗

doi：10.1126/sciadv.abn8264

当前，一种令科学家们兴奋的前沿癌症治疗方法涉及收集和重编程患者的T细胞---一组特殊的免疫细胞---然后将它们灌注会相同的患者体内，准备检测和摧毁癌细胞。尽管这种方法对诸如白血病之类的一系列血癌很有效，但在治疗实体瘤方面却很少成功。

如今，在一项新的研究中，来自斯坦福大学的研究人员开发出一种增强经过基因修饰的免疫细胞---称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）---的“攻击力”的递送方法。他们将CAR-T细胞和专门的信号蛋白添加到水凝胶---一种充满水的凝胶，具有与生物组织相同的特征---中，然后将水凝胶注射到肿瘤旁边。这种水凝胶在体内提供了一种临时的炎性微环境（inflammatory niche），在那里，CAR-T细胞增殖和激活以准备对抗癌细胞。这种水凝胶就像漏水的握笔，泵出激活的CAR-T细胞，以便随着时间的推移不断攻击肿瘤。相关研究结果发表在2022年4月8日的Science Advances期刊上，论文标题为“Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors”。

论文共同通讯作者、斯坦福大学材料科学与工程系助理教授Eric Appel说，“CAR-T细胞领域的很多研究工作都集中在如何制造更好的细胞本身，但对如何使细胞在体内更有效却关注得很少。因此，我们所做的完全是对设计更好细胞的所有努力的补充。”

【10】Cell：重大进展！我国科学家揭示肿瘤驻留的胞内细菌竟可促进癌症转移

doi：10.1016/j.cell.2022.02.027

在一项新的研究中，来自中国西湖大学的研究人员报道，肿瘤驻留的胞内细菌通过增强宿主细胞抵抗血液中机械压力的强度，促进肿瘤进展期间的癌细胞存活，从而促进癌症转移。相关研究结果于2022年4月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer”。

蔡博士说，“我们的研究揭示了癌细胞的行为也受到隐藏在肿瘤内的细菌的控制，而肿瘤的大部分起初被认为是无菌的。这种细菌参与不同于大多数癌症治疗药物靶向的遗传、表观遗传和代谢成分。然而，我们的研究并不意味着在癌症治疗期间使用抗生素将使患者受益。因此，如何控制肿瘤内的细菌以改善未来的癌症治疗仍然是一个重要的科学问题。”

细菌在影响癌症易感性和肿瘤进展方面发挥着关键作用，特别是在结直肠癌中。然而，新的证据提示着在广泛的癌症类型中，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌，它们也是肿瘤组织本身不可或缺的组成部分。细菌特征与癌症风险、预后和治疗反应有关，但肿瘤驻留细菌在肿瘤进展中的生物学功能仍不清楚。（生物谷Bioon.com）

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