Cell：揭示紫外线辐射损伤导致核糖体停滞，从而引发皮肤细胞较早死亡

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学医学院的研究人员提出细胞的信使核糖核酸（mRNA）与一种名为ZAK的关键蛋白一起，刺激细胞对紫外线辐射损伤做出最初反应，并在细胞的生死存亡中发挥关键作用。虽然人们早就知道紫外线辐射会损害DNA，但它也会损害mRNA，然而，这项新的研究表明mRNA 是告诉细胞如何应对这一应激的第一反应者。相关研究结果发表在2024年7月11日的Cell期刊上，论文标题为“The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death”。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院分子生物学与遗传学系主任Daniel Nathans博士说，“RNA是煤矿中的金丝雀。它在告诉细胞：‘我们这里受到了严重破坏，我们需要做些什么’。”

在通过感知核糖体碰撞来识别细胞损伤的过程中，ZAK（一种蛋白激酶，属于MAP3K家族，参与细胞应激反应和凋亡途径）发挥着关键作用。核糖体是一种微小的大分子机器，帮助RNA将基因的语言翻译成蛋白的语言。当核糖体沿着受紫外线损伤的 mRNA 运动时，由于无法解码受损信息，导致停滞不前的核糖体被上游核糖体 “追尾”，从而发生碰撞。核糖体碰撞激活了ZAK，它触发了一种称为核糖体毒性应激反应（ribotoxic stress response）的细胞信号传导程序。然后，ZAK引发一系列决定细胞命运的下游事件。

约翰霍普金斯大学医学院博士后Niladri Sinha博士说，更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时如何做出生死攸关的决定，有助于科学家们了解皮肤癌和其他癌症的根本原因。他说，开发靶向核糖体的药物的公司也可能会发现ZAK可能是不同癌症类型中细胞死亡的驱动因素。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.018

Green说，这些研究结果表明ZAK能感知细胞损伤的程度，并根据细胞接受紫外线辐射的程度做出反应，从而让人们对紫外线导致的细胞死亡有了更细致的了解，并找到了控制ZAK活性的新方法。她说，“ZAK的反应是分级的，并不是全有或全无。”

Green说，这项新的研究还非常清楚地表明，皮肤细胞在紫外线辐射后的命运“主要受核糖体碰撞程度和ZAK信号的驱动”。她说，“在这种情况下，DNA损伤和已得到良好表征的DNA损伤应答途径，包括关键蛋白p53，并不能显著决定细胞的命运。”

她说，DNA损伤修复途径至关重要，而且发生在复制遗传物质的细胞亚群中，但这些途径并不是细胞命运的主要“决定者”。

为了开展研究，这些作者将人体细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。在论文共同通讯作者Alban Ordureau博士的领导下，他们利用蛋白质组学了解细胞信号传导，评估了ZAK的作用，并预测了细胞将如何应对不同程度的应激。在此基础上，由论文共同通讯作者Sergi Regot博士领导的活细胞成像实验，以及Green实验室领导的内部核糖体生物化学实验，帮助确定了ZAK介导的紫外线辐射如何调节细胞死亡。

今后，这些作者计划研究具有不同蛋白合成机制的细胞类型，包括黑色素瘤细胞和其他癌细胞。Green说，他们猜测快速生长的细胞比其他细胞更依赖于ZAK介导的调控。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Niladri K. Sinha et al. The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.018.