Nat Commun：揭示机体突触囊泡积累谷氨酸的分子机制 有望阐释人类神经退行性疾病的新型治疗线索

在大脑中，神经元会通过神经递质进行交流，而神经递质会通过结合并激活特定的受体来诱发下游神经元的电信号，神经递质能通过突触囊泡（synaptic vesicles）的融合而被释放，突触囊泡中含有大量的神经递质。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Vesicular glutamate transporters are H+-anion exchangers that operate at variable stoichiometry”的研究报告中，来自德国于利希研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了突触囊泡是如何积累神经递质谷氨酸的，同时他们还开发了一种描述这些过程的突触囊泡数学模型。

我们机体大脑的独特计算性能基于神经元之间快速和高频通信，高频突触传输需要突触囊泡的持续再生，为此，不成熟的突触囊泡会发生质膜内陷并由专门的神经递质转运器来进行填充。囊泡最开始会含有与细胞外空间相同的盐溶液，即含有高浓度的氯离子和钠离子，对于谷氨酸能突触囊泡而言，氯离子必须被移除才能有效地利用谷氨酸填充囊泡，而谷氨酸携带有负电荷；这两项任务都是由相同的蛋白来完成的，即囊泡谷氨酸转运蛋白，研究人员利用电生理学方法详细研究了这一情况是如何发生的。

揭示机体突触囊泡积累谷氨酸的分子机制 有望阐释人类神经退行性疾病的新型治疗线索。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-38340-9

研究人员指出，囊泡谷氨酸转运蛋白不仅能运输谷氨酸，实际上还能转运所有测试的阴离子；然而，谷氨酸的转运在机制上与其它的阴离子不同，每个谷氨酸分子都能交换一个质子，而且这种转运是非常缓慢的，但其会允许谷氨酸逆浓度梯度进行转运，从而在突触囊泡中产生较高的浓度。天冬氨酸和其它较大的阴离子的运输很慢，但其并没有与质子梯度相联系，氯离子通过离子孔的扩散速率要比谷氨酸快300倍，所有这些过程都受到了管腔膜一侧pH值和膜电压的调节，其在中性pH环境下是不活跃的，且需要电压才能够激活。

当突触囊泡形成后，其就会表现出中性pH值，而且质子泵的酸化也会激活转运蛋白，从而允许氯离子快速排出且会促进囊泡的有效去极化作用；这也为质子-谷氨酸的交换创造了最佳的条件；由于这一原因，只有谷氨酸（而并非是非常相似的天冬氨酸）才会在囊泡中积累；研究人员开发了一种数学模型，其能正确描述研究人员对于突触囊泡中谷氨酸积累的研究结果。

综上，本文研究结果关于机体大脑功能的分子基础提供了重要的新见解，其或有望帮助科学家们开发出治疗人类多种疾病的新型治疗性策略，比如中风或特定的神经退行性疾病，在这些疾病中，机体细胞外谷氨酸浓度的增加会引起大脑中神经元的死亡。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kolen, B., Borghans, B., Kortzak, D. et al. Vesicular glutamate transporters are H⁺-anion exchangers that operate at variable stoichiometry. Nat Commun 14, 2723 (2023).doi：10.1038/s41467-023-38340-9