Nat Commun：综合应激反应抑制剂可用于治疗KRAS肺癌
来源：本站原创 2021-08-06 10:21
肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌组织学类型，也是全球癌症死亡的主要原因。
2021年8月6日讯/癌症是一种复杂的遗传疾病集合，其特征是关键癌基因的功能获得突变、扩增和/或过表达，以及肿瘤抑制因子的功能缺失突变、缺失和/或表观遗传沉默。肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌组织学类型，也是全球癌症死亡的主要原因。癌细胞的高增殖率改变了内质网（ER）机制的能力，促进了新合成蛋白的折叠、组装和运输。蛋白质折叠过程可能会被与癌症相关的应激形式打断，如DNA损伤、蛋白质毒性、代谢和氧化应激，作为致癌突变的结果。综合应激反应（ISR）是一个重要的应激支持途径，越来越被认为是肿瘤发生的决定性因素。由于30%的LUAD是Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）的激活突变导致的，研究人员研究了ISR在KRAS诱导的肺腺癌中的作用。
研究表明，在928例LUAD患者中，翻译起始因子eIF2（p-eIF2α）磷酸化水平的升高、ISR的焦点，与侵袭性、生长增加和预后不良有关。在KRAS驱动的小鼠肺肿瘤案例中，ISR机制的解剖表明，p-eIF2α导致双特异性磷酸酶6（DUSP6）的翻译抑制，导致细胞外信号调节激酶（p-ERK）的磷酸化增加。此外，研究人员分析了ISR抑制剂（一种p-eIF2α转译作用的小分子拮抗剂）对KRAS肺肿癌的影响。通过超声成像监测肿瘤的发展，研究人员发现在治疗24周后，ISR抑制剂治疗后KRAS肺肿瘤显着减小。与对照小鼠相比，ISR抑制剂处理小鼠的寿命显着延长。具体来说，所有对照小鼠（n = 9）在治疗45周内死亡，而6只ISR抑制剂治疗小鼠中只有2只在同一时期死亡。因此，ISR抑制剂对突变型KRAS小鼠肺肿瘤生长具有抗肿瘤作用，并具有治疗肺癌的潜力。
图 药物抑制ISR可损害KRAS肺肿瘤的生长
该项研究证明了ISR在肺腺癌(LUAD)的发展中是关键的。ISR抑制剂显着地减少了肿瘤的生长并延长了小鼠的生存时间，为KRAS驱动的肺癌提供了合适的治疗选择，这些结果为在LUAD治疗中实施基于ISR的方案提供了理论基础。（生物谷Bioon.com）
参考文献：Ghaddar， N.， Wang， S.， Woodvine， B. et al. The integrated stress response is tumorigenic and constitutes a therapeutic liability in KRAS-driven lung cancer. Nat Commun 12， 4651 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24661-0
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