突破性发现：NeuroD1不能介导小胶质细胞-神经元重编程

中枢神经系统（CNS）主要由神经元和胶质细胞组成。神经元执行神经信号的传递和整合功能，而胶质细胞起重要的支撑和营养作用。与外周组织器官不同，成年后哺乳动物中枢神经系统的神经元几乎不能再生。在神经退行性病变中，如阿尔兹海默病和帕金森病，神经元会大量死亡，死亡的神经元无法再生，从而造成不可逆的严重脑功能损伤。与静态的神经元不同，胶质细胞具有一定的再生能力。

此前的研究通过操控单个基因，诱导胶质细胞发生重编程（reprogramming）或转分化（conversion），使其分化成神经元。该思路可利用一类可再生的细胞（胶质细胞）补充损失的不可再生的细胞（神经元），实现神经元的原位再生（in situ regeneration），从而治疗神经退行性病变。2002年，德国马克斯·普朗克神经生物学研究所报告了PAX6可诱导星形胶质细胞重编程为神经元。虽然星形胶质细胞能够再生，但是其再生能力较弱，因此研究人员在持续探索能否通过诱导其他再生能力强的胶质细胞，将其重编程为神经元。

2018年，复旦大学彭勃教授团队与TCCI研究员、上海精神卫生中心袁逖飞教授、饶艳霞博士合作，发现小胶质细胞是脑内增殖最快的细胞类型，在基本完全清除后可以迅速再殖并恢复正常功能。这些发现为脑疾病的治疗提出了全新的思路：能否通过小胶质细胞作为细胞载体，对脑功能实施操纵以干预神经精神疾病？在此过程中，一个迫切需要回答的问题是细胞载体功能的稳定性。

2019年，来自日本的Kinichi Nakashima研究团队发现通过慢病毒异源性表达NeuroD1，可诱导小胶质细胞重编程为神经元。然后，对胶质细胞进行转分化的可行性以及功能性存在争议，比如有对NeuroD1介导的星形胶质细胞-神经元重编程是否是实验假象的质疑。

2021年12月，上海市精神卫生中心的饶艳霞博士与天桥脑科学研究院（TCCI）转化中心主任、华山医院院长毛颖教授团队、复旦大学彭勃教授团队以及TCCI研究员、上海精神卫生中心袁逖飞教授团队展开联合攻关，在神经科学领域顶级期刊Neuron上发表了题为  NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming的文章。

研究人员利用活细胞成像、谱系追踪和药理学等多个手段对NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象进行了系统性探索。他们严谨地证明了NeuroD1不具备将小胶质细胞转分化为神经元的能力。

该研究对领域内现有的种种质疑做出了严谨的求证，并为胶质细胞-神经元重编程研究提出三个基本原则：（1）通过严谨和明确的谱系追踪，设置合理设计的对照组证明，并排除存在病毒泄漏的可能性；（2）通过明确的活体/活细胞成像证据，观察到胶质细胞转分化的递进转变过程；（3）通过操纵相关类型的胶质细胞，那么该因子所介导的细胞类型转分化将不会发生。本研究的研究成果为精准操纵小胶质细胞以干预神经精神疾病提供了重要的实验证据和理论支持。

该团队发现日本团队报道的NeuroD1介导小胶质细胞-神经元的重编程并非真实现象，而是由于实验设计不严谨所引起的假象。这种由于病毒非特异性泄露等原因造成的实验假象在相关研究领域内较常发生。鉴于此，该研究最重要之处在于提出验证/证实胶质细胞-神经元转分化所需满足的三个基本原则，在此基础上对内源性神经再生现象去伪存真。

上海市精神卫生中心饶艳霞博士为该论文的第一作者和共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院彭勃教授、TCCI转化中心主任、华山医院院长毛颖教授和TCCI研究员、上海精神卫生中心袁逖飞教授为本文的共同通讯作者。该团队多人为此研究作出贡献。（生物谷 bioon）