2022年8月Science期刊精华

2022年8月份即将结束，8月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：我国科学家首次在小鼠身上实现了可遗传的染色体融合

doi:10.1126/science.abm1964

染色体在进化过程中的变化在自然界中可能需要一百万年，但是在一项新的研究中，来自中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的研究人员报告了一种新技术，该技术能够实现可编程的染色体融合，从而在实验室中成功地培育出具有百万年进化规模的遗传变化的小鼠。相关研究结果发表在2022年8月26日的Science期刊上，论文标题为“A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion”。论文通讯作者为中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院研究员李伟（Wei Li）博士和周琪（Qi Zhou）博士。论文第一作者为中国科学院动物研究所的副研究员李治琨（Li Zhikun）、博士后王立宾（Li-Bin Wang）、博士后王乐韵（Le-Yun Wang）、博士后许凯（Kai Xu）和博士生季甜甜（Tian-Tian Ji）。

在这项新的研究中，这些作者揭示了染色体水平的重编程可以在哺乳动物中实现，他们成功地培育出一种具有新的可持续的核型（karyotype）的实验室家鼠。这一结果可能提供了关于染色体重新排列如何影响进化的关键见解。

2.Science：重大进展！揭示CRISPR RNA引导的蛋白酶的作用机制，有望提供新的抗病毒工具和组织工程工具

doi:10.1126/science.add5064

在一项新的研究中，来自美国康乃尔大学、荷兰代尔夫特理工大学和韩国浦项科技大学的研究人员为一系列CRISPR系统提供了新的见解，这可能导致在动物和植物中有前途的抗病毒工具和组织工程工具。他们着重关注新发现的CRISPR RNA引导的Caspase（CRISPR RNA-guided Caspase, Craspase）系统。相关研究结果于2022年8月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Craspase is a CRISPR RNA-guided, RNA-activated protease”。论文通讯作者为康乃尔大学文理学院分子生物学与遗传学教授Ailong Ke博士和代尔夫特理工大学的Stan J.J. Brouns博士。

CRISPR-Cas系统是细菌中RNA引导的核酸酶，它在精确的位置切割病毒DNA或RNA靶标，以实现强大的基因组编辑应用。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）是一种蛋白酶家族，控制包括人类在内的动物体内的程序性细胞死亡。最近的一个发现是，类似于Caspase的蛋白可以与CRISPR-Cas关联在一起，这使科学界为之振奋。这种CRISPR引导的caspase被赋予了一个新的名字，即Craspase。

在这篇论文中，这些作者使用针对Craspase系统的低温电镜图来解释它们如何切割靶RNA并激活可以分解蛋白的蛋白酶。

3.Science：新研究揭示阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹的多个新风险基因

doi:10.1126/science.abi8654

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校和加州大学旧金山分校的研究人员通过使用允许组合使用在一种实验中大规模筛选基因变异的新测试方法，确定了阿尔茨海默病和一种罕见的相关大脑疾病---进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）---的多个新风险基因。相关研究结果发表在2022年8月19日的Science期刊上，论文标题为“Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia”。

大规模并行的功能基因组学确定了痴呆症中的基因和机制。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8654。

在这项新的研究中，这些作者进行了已知最早用来研究神经退行性疾病的高通量测试方法之一。他们进行了大规模并行报告基因检测（massively parallel reporter assay, MPRA），同时测试了与阿尔茨海默病相关的25个位点和与PSP相关的9个位点的5706个基因变异。PSP是一种比阿尔茨海默病更罕见的神经系统疾病，但有类似的病理特征。

从这种测试中，这些作者以很高的信心确定了320个功能性的基因变异。为了验证这一结果，他们在多种细胞类型中对这些高可信的基因变异中的42个进行了汇集CRISPR筛选（pooled CRISPR screen）。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学、神经学和精神病学教授Daniel H. Geschwind博士说，“我们结合了多项先进技术，使我们能够进行高通量的生物学实验，我们不是一次做一个实验，而是以一种汇集的形式并行做数千个实验。这使我们能够应对这一挑战，即如何从与一种疾病相关的数千个基因变异中确定哪些基因变异是功能性的以及它们影响哪些基因。”

他们的数据提供了证据表明可能存在几个新的阿尔茨海默病风险基因，包括C4A、PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP风险基因（PLEKHM1和KANSL1）。他们还能够验证几个以前确定的风险基因位点。Geschwind说，下一步将是研究这些新发现的风险基因如何在细胞和模型系统中相互作用。

4.Science：基因编辑大牛张锋教授新成果！在微生物中首次发现新的防御系统：微生物STAND ATPase直接识别病毒蛋白，并杀死受感染的微生物细胞

doi:10.1126/science.abm4096

细菌使用多种防御策略来抵御病毒感染，其中的一些策略已经导致了突破性的技术，如基于CRISPR的基因编辑。科学家们预测，在微生物世界中还有许多抗病毒武器有待发现。

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员发现了这些未开发的微生物防御系统之一，并确定了它的特征。他们发现，细菌和古生菌---合称原核生物---中的某些蛋白以令人惊讶的直接方式检测病毒，识别病毒的关键部分并导致这些受感染的单细胞生物自杀，以抑制微生物群落中的感染。这项研究是第一次在原核生物中看到这种机制，并表明所有三个生命领域的生物--细菌、古生菌和真核生物（包括植物和动物）---都使用保守的病毒蛋白的模式识别来抵御病原体。相关研究结果发表在2022年8月12日的Science期刊上，论文标题为“Prokaryotic innate immunity through pattern recognition of conserved viral proteins”。

论文通讯作者、布罗德研究所核心成员和麻省理工学院麦戈文研究所研究员张锋（Feng Zhang）教授说，“这项新的研究展示了模式识别如何在非常不同的生物中出现显著的统一性。在一项研究中整合遗传学、生物信息学、生物化学和结构生物学方法，以了解这个迷人的分子系统，这是非常令人兴奋的。”

5.Science：震惊！新研究揭示活细胞中的染色体是液态的

doi:10.1126/science.abi9810

在一项新的研究中，来自法国国家科学研究中心、居里研究所、索邦大学和美国麻省理工学院的研究人员首次能够物理作用于活细胞中的染色体。通过使用磁铁使染色体受到不同的力，他们发现染色体实际上在细胞分裂阶段之外是非常流动的，几乎是液态的。这一发现是由于首次对活细胞核中的染色体进行了直接的机械操作而实现的。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Live-cell micromanipulation of a genomic locus reveals interphase chromatin mechanics”。

在此之前，染色体---它们是非常长的DNA分子--被认为是像松散的毛线球一样纠缠在一起，并形成一种凝胶。这项新研究中报告的观察结果提供了一个非常不同的形象。染色体是流动的，能够自由移动，不受构成细胞核的其他成分的限制，并且能够自我重组。

为了得出这些结论，这些作者将磁性纳米颗粒附着在活细胞中染色体的一小部分上。然后，借助于细胞外的微型磁铁，他们拉伸染色体，施加不同程度的力。利用这种方法，他们首次在活细胞中成功地测量了染色体对外部力的反应。

通过这些实验，这些作者能够看到，在细胞核中天然施加的力的范围---例如由复制DNA的酶施加的力---足以大大改变染色体的构象。在物理学和生物学之间的这一重大发现，改变了迄今为止已建立的染色体表述。它也为我们理解生物过程、染色体的生物物理学和基因组的组装增加了新的内容。

6.Science：新研究发现透明质酸唤醒肌肉干细胞来修复肌肉损伤

doi:10.1126/science.abm9735

在受损的肌肉中，肌肉干细胞必须与免疫细胞一起工作以完成修复过程，然而这些细胞如何协调以确保在制造新的肌纤维之前有效地清除死亡组织，仍然是未知数。在一项新的研究中，来自加拿大渥太华大学等研究机构的研究人员揭示了控制肌肉修复的一种独特的细胞通信形式。他们发现，一种用于化妆品和骨关节炎注射的叫做透明质酸（hyaluronic acid）的天然物质是控制这种基本相互作用的关键分子。相关研究结果发表在2022年8月5日的Science期刊上，论文标题为“JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment”。

论文通讯作者、渥太华大学教授Jeffrey Dilworth博士说，“当肌肉受损时，免疫细胞迅速进入这种组织并在肌肉干细胞开始修复之前清除损伤是非常重要的。我们的研究显示，肌肉干细胞已准备好立即开始修复，但免疫细胞将这些干细胞维持在静止状态，同时完成清理工作。大约40小时后，一旦清理工作完成，肌肉干细胞的内部警报就会响起，使它们能够醒来并开始修复。”

Dilworth博士及其研究团队确定透明质酸是这个内部警报的关键成分，它告诉肌肉干细胞何时醒来。当肌肉损伤发生时,肌肉干细胞开始产生并给自己涂上透明质酸。一旦这种涂层变得足够厚，它就会阻止免疫细胞的休眠信号，并导致肌肉干细胞醒来。

Dilworth团队利用小鼠和人体组织，还发现了肌肉干细胞如何利用Has2基因上的表观遗传标志控制透明质酸的产生。具体而言，他们确定了表观遗传酶KDM6B/JMJD3在肌肉修复过程中建立肌肉干细胞和浸润免疫细胞之间通信的重要作用。他们发现，在应对肌肉损伤时，KDM6B/JMJD3去除转录抑制性组蛋白修饰H3K27me3，使肌肉干细胞产生透明质酸，然后所产生的透明质酸被整合到肌肉干细胞的胞外基质中。胞外基质的这种重塑使肌肉干细胞能够接受来自浸润免疫细胞的信号，从而启动肌肉再生。

7.Science：我国科学家领衔揭示过表达OsDREB1C基因可让水稻的产量增加至少41.3%

doi:10.1126/science.abi8455

人口的快速增长、肉类消费的不断增加以及用于非食品和非饲料用途的作物的不断扩大，增加了全球粮食生产的压力。与此同时，过度使用氮肥来提高农业生产，对人类健康和环境都构成了严重威胁。为了实现所需的增产并使农业更加可持续，需要加强育种和基因工程工作，以获得具有更高的光合作用能力和改善氮使用效率（NUE）的新作物品种。然而，这方面的进展缓慢，主要是由于对有可能协调优化碳同化和氮利用的调节基因了解有限。

转录因子通过与目标基因的启动子（或者基因内区域）结合来控制不同的生物过程，目前已经发现了一些控制碳固定和氮同化的转录因子。以前对玉米和水稻叶片转录组和代谢组的比较分析显示，有118个候选转录因子可能作为C4光合作用的调节因子。

OsDREB1C协调产量和生长持续时间。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abi8455。

在一项新的研究中，来自中国农业科学院、上海师范大学、北京大学和德国马克斯-普朗克分子植物生理学研究所的研究人员在水稻中筛选了这些转录因子对光和氮供应的反应性，发现作为AP2/ERF（APETALA2/ethylene-responsive element binding factor）家族的成员，基因OsDREB1C（Dehydration-Responsive Element-Binding Protein 1C）表现出可以同时调节光合作用和氮利用的调节因子的特性。

OsDREB1C的表达在水稻中被光照和低氮状态诱导。这些作者在水稻中产生了过表达系（OsDREB1C-OE）和敲除突变体（OsDREB1C-KO），并于2018年至2021年在中国北部、东南部和南部进行田间试验。OsDREB1C-OE植株的产量比野生型（WT）植株高41.3%～68.3%，这是因为每穗谷粒数增加，谷粒重量提高，收获指数增强。他们观察到，光诱导的OsDREB1C-OE植物的生长促进伴随着光合作用能力的增强和光合作用同化物的增加。此外，15N喂养实验和不同氮肥施肥方案的田间研究显示，由于氮的吸收和运输活性的提高，OsDREB1C-OE植物的氮使用效率得到改善。此外，OsDREB1C的过表达导致碳和氮从源到汇的更有效分配，从而提高了谷粒产量，特别是在低氮条件下。此外，在长日照条件下，OsDREB1C-OE植株比野生型植株提前13-19天开花，并抽穗期积累了更高的生物量。

8.Science：震惊！老年人的大脑中存在大量的体细胞突变

doi:10.1126/science.abm6222

早期发育中的基因突变与一些精神疾病有关，如自闭症和精神分裂症，其症状通常在儿童和成年早期表现出来。然而，突变有两种类型：一种是遗传性的，另一种是受精后自发发生或由环境诱发的，并可能持续一生。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学、梅约诊所约和翰霍普金斯大学医学院的研究人员在研究冷冻的死后人类大脑中的那些非遗传性突变（也称为体细胞突变）时发现，大约6%的大脑更有可能积累大量的这些突变，而且这些“高突变（hypermutation）”的大脑往往是40岁或以上的人。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability”。

在这项新的研究中，这些作者在131个人类大脑中寻找体细胞突变，其中44个来自没有已知疾病的受试者，19个患有多发性抽动综合征（Tourette syndrome），9个患有精神分裂症，59个患有自闭症。虽然大多数大脑有20至60个非遗传性突变，但大约6%的大脑有数百个突变；这些高突变的大脑大多来自60岁或以上的人。在60岁或以上的人的大脑中，高突变的大脑占16%，而在40岁以下的人的大脑中只有2%。这些高突变与任何疾病都没有关系。

9.Science：一种替莫唑胺类似物有望更有效地治疗胶质瘤

doi:10.1126/science.abn7570

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员开发了一种替莫唑胺（temozolomide, TMZ）类似物，作为治疗胶质瘤的化疗药物使用。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

在这篇论文中，这些作者描述了这种TMZ类似物以及它是如何杀死脑瘤细胞的。澳大利亚悉尼大学儿童医学研究所的Roger Reddel和Adel Aref在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Targeting brain cancer”的观点类型文章，概述了这些作者所进行的研究工作。

胶质母细胞瘤（GBM）是人类最常见的脑瘤类型，也是最致命的，只有5%的患者在诊断后能活五年。对GBM患者的治疗包括放射治疗和化疗药物替莫唑胺（TMZ）。这些治疗通常是为了延长生命，而不是拯救生命。在这项新的研究中，他们开发出一种TMZ类似物，迄今已被证明比TMZ更有效地杀死GBM细胞。

这些作者指出，TMZ的作用是利用GBM的一个弱点---GBM细胞缺乏O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一种修复DNA的蛋白。用TMZ治疗会导致DNA损伤的发生，从而导致癌细胞自我毁灭---癌细胞死亡，而健康的脑细胞则通过自我愈合而存活。不幸的是，患者往往会对这种药物产生抗药性，从而降低其有效性，直到它不再有用。在这项新的研究中，他们开发出一种TMZ类似物，它也会导致DNA损伤和癌细胞自我毁灭，但他们做了一个改变，防止肿瘤细胞对它产生抗性。

10.Science：血液样本中GPNMB浓度的增加可能是帕金森病的一种生物标志物

doi:10.1126/science.abk0637

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现了证据，表明血液样本中跨膜蛋白GPNMB（Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B, 糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）的浓度增加可能是帕金森病的一种早期生物标志物。相关研究结果发表在2022年8月19日的Science期刊上，论文标题为“GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with α-synuclein”。在这篇论文中，他们描述了他们如何研究与帕金森病患者的7号染色体有关的潜在风险因素，以及他们在与GPNMB的联系方面的发现。德国哥廷根大学医学中心的Brit Mollenhauer和Christine A. F. von Arnim在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Toward preventing Parkinson’s disease”的观点类型文章，概述了这项新的研究。

帕金森病中的GPNMB和α-突触核蛋白，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk0637。

帕金森病是一种神经退行性疾病，会导致肢体和附属物的颤抖和僵硬，并伴有平衡问题。随着这种疾病的进展，大多数患者会出现行走问题。它的病因仍在调查中，尽管该领域的大多数人认为它是一种遗传性疾病，使人们更容易受到一些仍然未知的环境因素的影响。虽然有一些药物用于治疗症状（比如多巴胺），但没有治愈方法。

先前的研究已表明，对神经的损害早在帕金森病患者出现症状之前就开始了。出于这个原因，科学家们一直在寻找可以用来进行早期诊断和治疗这种疾病的早期标志物。在这项新的研究中，这些作者在开始他们的研究工作时指出，尽管已经确定了多个被认为会导致患病风险的基因，但实际涉及的基因仍不为人所知。出于这个原因，他们选择将研究重点放在α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）原纤维的产生上，这种原纤维在帕金森病人身上形成，是该疾病的一种标志性特征。

为了进一步了解αSyn在该疾病产生中的作用，这些作者就与7号染色体相关的风险因素进行了一项全基因组关联研究。通过使用一些最近开发的技术，他们发现他们观察到aSyn与GPNMB相互作用，并且这种相互作用对于α-突触核蛋白原纤维的吸收是必要的。他们还发现，随着这种疾病的进展，血液样本中的GPNMB数量不断增加。这一发现表明，在被认为有患上该疾病风险的患者中测量GPNMB水平可能作为一种诊断工具。

11.Science：我国科学家揭示蛋白FXR1的液-液相分离通过激活生殖颗粒中储存的mRNA翻译来驱动精子形成

doi:10.1126/science.abj6647

在哺乳动物中，精子发生（减数分裂后的雄性生殖细胞分化）是一个高度协调的发育过程，由一组统称为精子发生基因的基因控制。鉴于精子发生过程中的核凝聚会逐渐停止转录，精子发生基因在雄性生殖发育的早期阶段提前转录，并作为翻译惰性的信使核糖核酸蛋白（messenger ribonucleoprotein, mRNP）储存在发育中的精子中，直到它们需要翻译时为止。这些翻译惰性的mRNP通常被组装到称为生殖颗粒（germ granule）的mRNP颗粒中，而生殖颗粒是各种类型生殖细胞中非翻译性mRNA的储存设施。然而，人们对那些储存在翻译惰性的mRNP颗粒中的mRNA在精子发生后期如何被激活知之甚少。

为了了解翻译惰性的mRNA在精子发生过程中是如何被激活的，来自中国科学院大学、上海科技大学、上海交通大学、武汉大学、复旦大学和南京医科大学的研究人员在一项新的研究中通过对小鼠睾丸的多核糖体（polysome）进行蛋白质组学分析，筛选出潜在的翻译调节因子。作为FXR（fragile X–related）蛋白家族的成员，FXR1作为晚期精子的翻译调节因子在这种筛选中脱颖而出。相关研究结果发表在2022年8月12日的Science期刊上，论文标题为“LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs”。

含有FXR1的生殖颗粒介导晚期精子中的靶mRNA翻译激活。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6647。

通过进行eCLIP和多核糖体分析，并结合构建一种生殖系特异性Fxr1基因敲除（Fxr1cko）小鼠模型，他们研究了FXR1是否是晚期精子中的翻译激活所必需的。为了破译FXR1介导的翻译调节机制，他们使用免疫沉淀法和质谱法确定了小鼠睾丸中FXR1的潜在辅助因子。他们通过在晚期精子细胞中招募翻译因子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）观察到FXR1颗粒的形成，并使用TRICK（translating RNA imaging by coat protein knock-off）报告系统确定FXR1 LLPS是否是体外培养的细胞中的靶mRNA翻译所必需的。为了进一步研究FXR1 LLPS是否对小鼠精子中的靶mRNA翻译至关重要，他们使用慢病毒睾丸转导技术在Fxr1cko小鼠睾丸中异位表达野生型FXR1、LLPS缺陷的FXR1L351P突变体或LLPS得到恢复的FXR1L351P-IDRFUS突变体。最后，通过产生生殖系特异性的Fxr1L351P基因敲入小鼠，他们确定FXR1 LLPS对小鼠晚期精子的翻译激活、精子生成和雄性生育能力是否不可或缺。

这些作者发现FXR1在产后35天的睾丸多核糖体中的富集程度远远高于产后25天的睾丸，这表明FXR1在晚期精子的翻译激活中发挥着作用。他们确定了770种mRNA可能是FXR1直接激活的靶标，并证实小鼠生殖系特异性Fxr1缺失明显减少了晚期精子中的靶mRNA翻译。与FXR1在晚期精子的翻译激活中发挥功能相一致，Fxr1cko雄性小鼠不育，并在精子发生后期显示出精子生成失败。有趣的是，他们在晚期精子中观察到FXR1明显上调，并它们存在丰富的、不同的凝集物，这表明浓度依赖性的LLPS。机制研究显示，FXR1经过LLPS形成凝集物，将靶mRNAs组装成mRNP颗粒，然后招募翻译复合物来激活储存在mRNP颗粒中的mRNA。与此一致的是，野生型FXR1或FXR1L351P-IDRFUS而不是FXR1L351P的异位表达激活了体外培养的细胞中的靶mRNA翻译，并成功拯救了Fxr1cko小鼠晚期精子中的靶mRNA翻译和精子生成。此外，Fxr1L351P敲入突变小鼠高度模拟Fxr1cko小鼠，从而直接支持FXR1 LLPS对小鼠晚期精子中的靶mRNA翻译、精子生成和雄性生育能力的不可缺少性。（生物谷 Bioon.com）