Science：揭示两类FOXA1突变驱动前列腺癌的产生和治疗抵抗性

作为一种关键的转录因子，FOXA1促进雄激素受体与DNA的结合。它在10%至40%的激素依赖性前列腺癌中发生突变。尽管常见，但这些突变具体如何改变癌细胞的机制一直是未知的。

在一项新的研究中，来自密歇根大学罗格尔健康癌症中心的研究人员在小鼠模型中揭示了FOXA1基因中两种不同类型的突变如何驱动肿瘤起始和产生治疗抵抗性。相关研究结果发表在《科学》杂志上。论文通讯作者为密歇根大学罗格尔健康癌症中心病理学与泌尿外科教授Arul Chinnaiyan博士和密歇根大学罗格尔健康癌症中心病理学助理教授Abhijit Parolia博士。

除了确立FOXA1作为前列腺癌中一种真正的致癌驱动基因外，他们的研究还揭示了每类FOXA1突变的独特作用方式。

首先，第一类FOXA1突变（在原发性前列腺癌中常见）与TP53基因缺失协同作用，促进侵袭性前列腺瘤的形成。与人类前列腺癌类似，小鼠模型中的前列腺瘤保留了激素敏感性，并在雄激素剥夺治疗下缩小。

另一方面，通常见于转移性前列腺癌的第二类FOXA1突变并不能独立引发肿瘤生长。相反，它们重编程细胞谱系身份，导致对激素疗法产生抵抗性。

Chinnaiyan说道，“这是首次在体内证明FOXA1是前列腺癌的起始因子。此前研究依赖于细胞系，但我们的小鼠模型提供了它在肿瘤发展中因果作用的确凿证据。”

FOXA1 1类突变体转基因小鼠的产生及特性研究

这些发现基于先前将FOXA1突变分为三种主要类型的研究。“这项研究更进一步，”Chinnaiyan补充道，“揭示了同一基因内不同突变如何在早期阶段引发疾病，或在晚期治疗抵抗性的肿瘤中赋予抵抗性。”

激素治疗是前列腺癌治疗的核心。尽管初期有效，但大多数患者会对雄激素剥夺疗法产生抵抗性，导致这种癌症无法治愈。

“在小鼠模型中模拟原发性前列腺癌对雄激素剥夺的反应一直具有挑战性，”帕罗利亚Parolia，“我们证实了由第一类FOXA1突变驱动的前列腺瘤需要持续的雄激素供应才能生长和存活，从而确立了FOXA1/p53小鼠模型作为一种有价值的临床前研究系统。”

在转移性前列腺癌中，第二类FOXA1突变获得访问潜伏DNA位点的能力。“激活这些位点会启动驱动适应雄激素阻断的基因，使这种癌症逃避治疗，”Parolia 解释道。  

这些发现揭示了FOXA1癌基因的双重特性，深化了对前列腺癌进化的理解，并为针对FOXA1突变的治疗策略开辟了潜在途径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sanjana Eyunni et al, Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv2367.