Trends in Immunology：MS4A家族在体内平衡、免疫和疾病中的作用

跨膜4A (MS4A) 家族包括18个在人类中具有四跨结构的成员，它们在免疫活性细胞，如B细胞(CD20/MS4A1)和巨噬细胞(MS4A4A)中是有差异化和选择性表达，能与不同类别的免疫受体相关联并调节其信号活动，包括模式识别受体(PRR)和Ig受体。来自临床前模型和人类的遗传证据表明，MS4A家族的成员在不同的病理环境中发挥着关键作用，包括癌症、传染病和神经退行性疾病。因此，MS4A家族成员可以作为各种疾病的候选生物标志物和治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.002

本文回顾了当前对MS4A蛋白的理解，并强调了将生物学功能归因于某些处于健康和病理状态的MS4A家族成员的新证据，讨论了选定的MS4A家族成员在选定的白细胞群中的表达，并论证了MS4A蛋白作为推定的造血生物标志物的潜在作用。将MS4A蛋白与癌症、过敏和代谢、神经退行性和自身免疫性疾病相关联的证据进行了概述，并重点关注这些分子在其发病机制中的潜在参与，还分析了MS4A分子作为候选生物标志物和/或可能的治疗靶点的假定用途。

跨膜4A (MS4A)蛋白在人和小鼠不同白细胞亚群中的表达模式 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.002

在人和小鼠中，CD20/MS4A1主要由B细胞表达，MS4A2由肥大细胞和嗜碱性粒细胞表达，MS4A3由造血区室中骨髓和淋巴谱系的祖细胞表达。相关研究也表明，TMEM176是由RORγt+淋巴细胞表达的，这是一种转录因子，可识别人类和小鼠的T辅助型17 (Th17)细胞和3组先天淋巴样细胞(ILC3s)。尽管最近发现的一些MS4A蛋白不在造血区室中表达，但该家族的核心是造血特异性的，其特征是每个成员在特定白细胞亚群上的表达受限。因此，MS4A蛋白可能调节它们标记的白细胞亚群的细胞程序，也可能作为识别免疫细胞群的潜在生物标志物。人和小鼠B细胞表达的CD20/MS4A1可能参与体液免疫的调节，MS4A2识别粒细胞并调节2型反应，因此可能支持2型免疫。MS4A4A/MS4A6A/MS4A7/MS4A8簇由单核细胞衍生的巨噬细胞和人体组织巨噬细胞表达，该簇可能通过与PRR相互作用参与巨噬细胞的“感知”功能，从而协调1型免疫。TMEM176可能识别与3型免疫相关的细胞，包括人和小鼠Th17和DC的某些亚群以及小鼠ILC3，被认为可能在粘膜免疫中发挥作用。MS4A3和MS4A7可能被认为是粒细胞、单核细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞（来自Ms4a3Cre × RosaTdT小鼠）、人骨髓CD34+干细胞或造血干细胞衍生的小胶质细胞样巨噬细胞。

造血细胞限制性跨膜4A (MS4A) 蛋白在人类和小鼠中的多方面功能 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.002

MS4A分子在其他可能的作用中被认为是离子通道或其他免疫受体的调节剂。人单核细胞U937细胞用αγ2复合物转染，与表达αβγ2复合物的U937细胞相比，在用IgE刺激后，γ链酪氨酸磷酸化和酪氨酸激酶（Syk）活化显着降低，这与缺乏β链的细胞中缺乏Ca2+动员有关。这些数据表明β亚基作为γ介导的Syk激活的放大器，导致Ca2+流入量的放大。鉴于MS4A4A对肥大细胞中Ca2+通量的影响似乎是间接的，这排除了MS4A4A作为Ca2+通道发挥作用的可能性。在一项研究中，表达TMEM176B的非洲爪蟾卵母细胞通过将细胞外溶液酸化至pH5来启动内向电流，因此，TMEM176B被认为是一种酸敏感、非选择性的单价阳离子通道。而TMEM176A也表现出类似的特性，故TMEM176A也被认为是一种阳离子通道。

在小鼠的分裂泛素双杂交分析中，对MS4A蛋白进行聚类分析，发现TMEM176A和TMEM176B之间存在物理相互作用。使用相同的方法，证明了由人类巨噬细胞表达的MS4A4A 与其自身以及与巨噬细胞高度表达的MS4A家族的其他两个成员相互作用，即MS4A6A和 MS4A7。同样的筛选实验为其他MS4A4A候选搭档提供了证据，包括树突状细胞相关性C型植物血凝素1（Dectin-1）。小鼠巨噬细胞上Dectin-1 的触发不仅激活了吞噬作用，还触发了Syk的磷酸化，导致活性氧(ROS)和炎性细胞因子的产生。在人类巨噬细胞中，MS4A4A和Dectin-1在配体酵母聚糖与Dectin-1结合后共定位在脂筏中，并且通过使用胆固醇消耗剂甲基-β-环糊精破坏脂筏来消除这种共定位。在从条件性Ms4a4a敲除小鼠(Ms4a4afl/fl × LysCre/+)中分离的骨髓来源的巨噬细胞中，发现Ms4a4a对真菌颗粒（酵母聚糖）的吞噬作用是不必要的，但它是适当激活Dectin-1依赖的Syk通路，这与MS4A4A在脂筏中与Dectin-1相互作用并调节巨噬细胞中Syk依赖性反应的能力一致。

跨膜4A (MS4A)蛋白在病理状态中的作用 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.002

CD20/MS4A1 表达在人类B细胞异常增殖过程中保持不变，因此，CD20/MS4A1可能是治疗B细胞恶性肿瘤的最佳靶点。抗CD20/MS4A1（利妥昔单抗）的单克隆抗体 (mAb) 已有效治疗复发性B细胞淋巴瘤和复发性非级别非霍奇金淋巴瘤。类似于B细胞的CD20/MS4A1，MS4A4A可能是健康和病理组织中巨噬细胞的标志物，MS4A4A在肺癌和结肠癌以及黑色素瘤中由人类肿瘤相关巨噬细胞高度表达，并且MS4A4A的表达与阿尔兹海默症、胃癌和卵巢癌有关。

该研究结果表明，MS4A蛋白在癌症和过敏症以及代谢、自身免疫、感染或神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。因此，开发针对人和小鼠MS4A蛋白的mAb是可取的，不仅可以更好地了解这些蛋白在病理状态下的生物学功能，还可以为潜在的治疗方法开辟新的视角。（生物谷 bioon）

参考文献

Irene Mattiola et al. The tetraspan MS4A family in homeostasis, immunity, and disease. Trends in Immunology (2021 Aug 09) doi：https://doi.org/10.1016/j.it.2021.07.002