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Nature Immunology:提出安全有效的寨卡疫苗新策略

  1. 寨卡疫苗

来源:微生物研究所 2021-07-16 20:40

寨卡病毒是一类蚊媒传播病原,感染孕妇可引起新生儿小头畸形。寨卡病毒会导致婴儿小头症,以及其他不可逆的新生儿严重出生缺陷。此外,它还会与另一种由蚊虫传播的疾病——登革病毒感染诱导交叉反应的抗体响应,增加登革病毒感染的严重程度,甚至对人产生致命威胁。理想的寨卡疫苗应该具备以下3个特点:预防寨卡病毒的母婴传播;预防由于寨卡病毒感染引起的登革ADE;预防由于寨卡疫苗





寨卡病毒是一类蚊媒传播病原,感染孕妇可引起新生儿小头畸形。寨卡病毒会导致婴儿小头症,以及其他不可逆的新生儿严重出生缺陷。此外,它还会与另一种由蚊虫传播的疾病——登革病毒感染诱导交叉反应的抗体响应,增加登革病毒感染的严重程度,甚至对人产生致命威胁。理想的寨卡疫苗应该具备以下3个特点:预防寨卡病毒的母婴传播;预防由于寨卡病毒感染引起的登革ADE;预防由于寨卡疫苗免疫导致的登革ADE。迄今,全球进入临床阶段的寨卡疫苗在设计上都没有避免潜在的登革ADE风险。

7月15日,中国科学院院士、中科院微生物研究所研究员高福与研究员戴连攀、严景华等在Nature Immunology上,在线发表了题为Protective Zika vaccines engineered to eliminate enhancement of dengue infection via immunodominance switch的研究论文,提出消除登革ADE的保护性寨卡疫苗新策略。

寨卡/登革病毒引起ADE效应的交叉抗体主要靶向病毒表面结构蛋白prM和E蛋白的融合肽(FL)保守区域(Science 328, 745-748 (2010))。国际上有报道通过在FL表位引入突变或者构建E蛋白二聚体遮蔽FL表位的两种方式,可显着降低寨卡疫苗对登革病毒感染的ADE。然而,在小鼠模型上,此两种疫苗方式均无法产生足够的保护性免疫应答,完全阻断寨卡病毒母婴垂直传播(Cell 168, 1114-1125 e1110 (2017);Nat. Immunol. 20, 1291-1298 (2019))。鉴于寨卡病毒感染孕妇对新生儿潜在的长期严重后果,能诱导母婴清除性免疫应答(sterilizing immunity)的寨卡疫苗尤为重要。

高福团队解析出寨卡病毒保护性免疫原E蛋白的晶体结构,并分离到一系列靶向E蛋白不同结构域的中和/保护抗体,解析了靶向FL表位的代表性ADE抗体的结构基础 (Cell Host Microbe 19, 696-704(2016);Sci. Transl. Med. 8, 369ra179(2016))。这些前期基础为理性设计消除ADE的寨卡疫苗提供了指导。

该研究中,研究者采取一种抗体指导疫苗设计的反向疫苗学策略。基于ADE抗体结合FL的结构基础(图1),对寨卡免疫原E蛋白进行理性改造,旨在既消除FL表位,并维持其他中和抗体表位的完整。由于FL区在黄病毒属中高度保守,在FL表位的关键氨基酸上引入突变容易破坏E蛋白结构,极大降低疫苗的免疫原性。因此,研究者通过同源替换的方法,将寨卡E蛋白的FL替换成黄病毒属中进化关系最远的昆虫特异性(arthropod-specific)黄病毒的同源序列,从而改变了L表位上结合ADE抗体的3个关键氨基酸。进一步通过一系列中和保护性抗体和ADE抗体对改造后E蛋白抗原进行正向和负向筛选,获得同时满足FL表位消除和中和表位维持的构建。其中,两种设计——MutB和MutC被制备成黑猩猩腺病毒载体(AdC7)疫苗进行评估。结果显示,MutB/C疫苗一次免疫可产生清除性的免疫应答, 完全保护小鼠抵御寨卡病毒, 在病毒感染的所有靶组织中均检测不到病毒载量,能够完全阻断寨卡病毒的母婴传播(图2)。此外,两种疫苗免疫血清完全消除了对四种血清型登革病毒的ADE;血清过继试验证实MutB/C疫苗免疫血清不会引起登革病毒感染的ADE,而野生型构建(WT)则会加快动物的死亡和使病症加重(图3)。

为进一步探究改造后疫苗MutB/C消除ADE的免疫学基础,研究者们通过B细胞受体(BCR)的单细胞测序方法分析了免疫后小鼠淋巴结的抗原特异性BCR的特性。结果显示,野生型疫苗激发的体液免疫存在明显的免疫优势情况,60%以上的BCR使用3组胚系基因。而MutB/C打破了原有的免疫优势,使抗原特异性BCR使用的胚系基因呈分散式分布(图4)。研究者最后解析了其中一个抗原改造E蛋白MutC结合中和抗体的分子基础,发现MutC仍然能够通过新的作用力维持E蛋白的二聚体结构,这对于激活有效中和抗体十分重要。此外,改造后的FL氨基酸产生对ADE抗体的位阻和电荷排斥,揭示了MutC不诱导ADE抗体产生的结构基础。(生物谷Bioon.com)

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