Nat Metabol：神经元中的“能量储备站”——甘油三酯或在大脑代谢过程中扮演重要角色

近年来，全球神经退行性疾病的负担日益加重，阿尔茨海默病和帕金森病等疾病影响着全球超过5500万人，而遗传性痉挛性截瘫（HSP）等罕见神经系统疾病也导致患者出现运动障碍和认知缺陷。传统观点认为，神经元几乎完全依赖葡萄糖供能，但如今越来越多的证据表明，能量代谢紊乱与神经功能障碍密切相关，比如约30%的糖尿病患者会出现认知能力下降，而HSP患者中携带DDHD2基因突变者普遍存在智力障碍和脂质堆积，这一矛盾现象引发了科学界的思考，即神经元是否拥有我们尚未发现的“备用能源”？ 

近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Triglycerides are an important fuel reserve for synapse function in the brain”的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们进行的一项研究颠覆了传统认知，研究人员发现，神经元或能通过储存和分解甘油三酯（TG）来维持突触功能，而这一过程的失调可能与多种神经系统疾病相关，这一发现不仅为理解大脑能量代谢提供了新的视角，也为相关疾病的治疗带来了希望。 

文章中，研究人员首次证实，神经元能够像肌肉和肝脏一样利用甘油三酯作为能量储备，他们重点研究了神经元特异性甘油三酯脂肪酶DDHD2，该酶的突变会导致HSP患者大脑中脂滴（LDs）的异常堆积；通过多维度实验，研究者揭示了神经元在突触部位动态能利用脂滴维持能量稳态的机制，从而就为解释神经退行性病变中的能量危机提供了关键线索。 

DDHD2脂肪酶能定位到海马突触末端

这项研究中，研究人员采用了跨尺度实验策略，包括分子定位、代谢追踪、能量监测和功能验证；免疫荧光和电镜研究结果显示，DDHD2富集于海马神经元突触终末，抑制该酶会导致脂滴在70%的突触部位堆积；而研究者通过红色荧光标记的脂肪酸（Red-C12）证实，电活动会促进脂滴中的脂肪酸通过CPT1转运至线粒体进行β-氧化。利用新型ATP传感器mito-iATPSnFR2实时研究显示，脂滴衍生的脂肪酸能在无葡萄糖条件下维持线粒体ATP水平达81.7%。在糖剥夺环境中，预存脂滴的神经元仍能完成突触小泡循环，而抑制CPT1则使该功能丧失。利用动物模型进一步验证后，研究者发现，在小鼠脑中急性阻断DDHD2或CPT1会迅速诱发其出现低体温状态，这就揭示了神经元脂代谢对整体生理的调控作用。 

研究者认为，神经元能通过DDHD2持续分解脂滴中的甘油三酯来维持机体的基础能量供应，而电活动则能增强脂肪酸向线粒体的转运从而形成“按需供能”机制，这一通路的缺陷会直接导致突触功能衰竭和全身性能量代谢紊乱。 这一研究彻底改变了“神经元不储存脂肪”的传统认知，揭示了一个精密的脂质能量缓冲系统。该研究的突破性体现在三方面：首先，理论革新，研究者发现神经元具有类似外周组织的脂代谢能力，H3S28ph修饰或能通过表观遗传调控影响肿瘤细胞的转移潜能；其次，临床关联，相关研究结果为DDHD2突变导致的HSP、阿尔茨海默病（与ApoE脂代谢相关）等疾病提供了新的病理解释；最后，应用前景，研究人员揭示了调节神经元脂代谢可能成为改善脑能量障碍的新策略，比如开发靶向DDHD2的小分子药物等。 

未来研究中，研究人员还将进一步解析神经元摄取脂肪酸的具体途径，以及脂代谢异常如何导致蛋白聚集和细胞死亡，这项开创性工作不仅填补了神经科学领域的知识空白，更为攻克神经退行性疾病打开了全新干预窗口。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kumar, M., Wu, Y., Knapp, J. et al. Triglycerides are an important fuel reserve for synapse function in the brain. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01321-x