新型冠状病毒2019-nCoV/COVID-19研究进展（第3期）
来源：本站原创 2020-03-22 23:25
2020年3月22日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和
2020年3月22日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来，中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段，严重的急性呼吸道感染症状出现了，一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日，中国疾病预防控制中心（China CDC）从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻，预后良好。到目前为止，一些患者已经出现严重的肺炎，肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打算采用此名称。
冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害，小编针对近期2019-nCoV/COVID-19研究取得的进展进行一番梳理，以飨读者。
1.全文编译！Nature子刊评述文章介绍针对新型冠状病毒2019-nCoV的药物选择
doi:10.1038/d41573-020-00016-0
鉴于2019-nCoV疫情的紧迫性，中国中南大学湘雅公共卫生学院的李广迪（Guangdi Li）博士和比利时天主教鲁汶大学雷加医学研究所的Erik De Clercq博士根据对另外两种由人类冠状病毒引起的感染---严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）---的治疗经验，着重关注重新利用已批准或正在开发的用于治疗HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和流感病毒引起的感染的抗病毒试剂的潜力。相关结果以评述文章（Comment）的形式于2020年2月10日发表在Nature Reviews Drug Discovery期刊上，文章标题“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。
考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解，以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性，对它们进行重新利用可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期策略。
针对瑞德西韦的III期临床试验已经启动，并且许多其他试验也在中国正在开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（umifenovir）、奥司他韦（oseltamivir）和ASC09F（表1）。此外，50多种现有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂，比如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）（表1），可通过具有适当生物遏制能力的设施筛选它们的抗2019-nCoV活性。然而，已报道的现有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在准备进行临床评估之前很可能需要进一步优化它们的抗2019-nCoV活性。
2.Lancet：巴瑞替尼可能用于治疗2019-nCoV急性呼吸道疾病
doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4
BenevolentAI的知识图谱是一个庞大的结构化医学信息库，包括通过机器学习从科学文献中提取出的众多关联性。针对2019-nCoV，来自英国BenevolentAI公司的研究人员使用BenevolentAI搜索可能有用的已批准药物，重点关注那些可能阻止这种病毒感染过程的药物。他们鉴定出巴瑞替尼（baricitinib），并预测它可降低这种病毒感染肺细胞的能力。相关研究结果以通讯文章（Correspondence）的形式于2020年2月4日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease”。
在这种知识图谱中的378种AAK1抑制剂中，有47种已被批准用于医疗用途，并且有6种高亲和力地抑制AAK1。它们当中包括许多抗肿瘤药物，比如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib），这两者均通过抑制AAK1来抑制病毒感染细胞。然而，这两种化合物具有严重的副作用，这些研究人员的数据推断它们在高剂量时可有效地抑制AAK1。他们认为这些药物对于患病和受感染的人群不是安全的疗法。
相比之下，六种高亲和力结合AAK1的药物之一是JAK激酶抑制剂巴瑞替尼，它也与细胞周期蛋白G相关激酶（内吞作用的另一种调节剂）结合。鉴于按照治疗剂量（每天一次，每次2 mg或4 mg）给药时血浆中的巴瑞替尼浓度足以抑制AAK1，因此这些研究人员建议可能使用合适的2019-nCoV急性呼吸道疾病患者人群进行临床试验，以减少患者中的病毒入侵和炎症，并且可以选择MuLBSTA评分等指标作为临床试验的终点，其中MuLBSTA评分是一种预测病毒性肺炎死亡率的早期预警模型。
3.我国科学家Lancet发文指出没有迹象表明新型冠状病毒2019-nCoV会在怀孕期间由母亲传播给婴儿
doi:10.1016/S0140-6736(20)30360-3; doi:10.1016/S0140-6736(20)30365-2
一项初步研究提示着这种病毒不能从受感染的孕妇传播给胎儿。不过，研究人员强调，研究人群很小，只有九名孕妇，而许多其他因素意味着，当涉及到母婴传播时，问题仍然存在。
在这项研究中，这些研究人员分析了这9名年龄在26至40岁之间的孕妇的病历。这些孕妇都生活在中国武汉。武汉是2019-nCoV冠状病毒疫情爆发的中心，迄今为止已有近45000例感染病例，并在中国造成1113例死亡。
中国武汉大学中南医院张元珍（Yuanzhen Zhang）教授领导的一个研究团队表示，所有这些孕妇都是由于这种病毒感染而患上肺炎，并且都处于妊娠晚期。她们都从疾病中恢复过来，并接受了抗生素和氧气治疗。其中的6人还接受了抗病毒治疗。
就分娩而言，有两例胎儿窘迫（fetal distress），即一种婴儿暂时缺氧的状态，有两次分娩涉及胎膜早破，不过这九次分娩都是活产。最重要的是，对9个新生儿中的6个进行了测试，未发现感染2019-nCoV的迹象。该研究团队注意到，已通过咽拭子样本、脐带血和羊水样本对这6个婴儿进行了病毒检测。这些样本中没有一个呈2019-nCoV阳性。样本取样是出生时在手术室进行的，以确保没有外部污染影响测试结果。相关研究结果于2020年2月12日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”。张元珍教授这篇论文的通讯作者之一。这篇论文的其他通讯作者是中国北京大学第一医院的杨慧霞（Huixia Yang）教授和中国武汉大学基础医学院的侯炜（Wei Hou）教授。
4.PNAS：新研究表明瑞德西韦可阻止猴子感染冠状病毒MERS-CoV
doi:10.1073/pnas.1922083117
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院的研究人员报道实验性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）成功地阻止遭受中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）感染的恒河猴因这种病毒感染而患病。在感染之前
2019年新型冠状病毒（2019-nCoV），图片来自Wikipedia。
2020年2月11日，世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。同一天，负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章，指出该研究小组已经决定，新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）的变种。因此，将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一点是，尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2，但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字（SARS-CoV-2）和SARS（严重急性呼吸综合征，也称非典型肺炎）没有关联。不过，这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道，世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字，而且不打算采用此名称。
冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类，它们主要引起人类的呼吸道感染：两种高度致命性的冠状病毒，即严重急性呼吸道综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）；4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害，小编针对近期2019-nCoV/COVID-19研究取得的进展进行一番梳理，以飨读者。
1.全文编译！Nature子刊评述文章介绍针对新型冠状病毒2019-nCoV的药物选择
doi:10.1038/d41573-020-00016-0
鉴于2019-nCoV疫情的紧迫性，中国中南大学湘雅公共卫生学院的李广迪（Guangdi Li）博士和比利时天主教鲁汶大学雷加医学研究所的Erik De Clercq博士根据对另外两种由人类冠状病毒引起的感染---严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）---的治疗经验，着重关注重新利用已批准或正在开发的用于治疗HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和流感病毒引起的感染的抗病毒试剂的潜力。相关结果以评述文章（Comment）的形式于2020年2月10日发表在Nature Reviews Drug Discovery期刊上，文章标题“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。
图1.乙型冠状病毒的潜在药物靶点，图片来自Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0。
考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解，以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性，对它们进行重新利用可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期策略。
针对瑞德西韦的III期临床试验已经启动，并且许多其他试验也在中国正在开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（umifenovir）、奥司他韦（oseltamivir）和ASC09F（表1）。此外，50多种现有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂，比如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）（表1），可通过具有适当生物遏制能力的设施筛选它们的抗2019-nCoV活性。然而，已报道的现有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在准备进行临床评估之前很可能需要进一步优化它们的抗2019-nCoV活性。
2.Lancet：巴瑞替尼可能用于治疗2019-nCoV急性呼吸道疾病
doi:10.1016/S0140-6736(20)30304-4
BenevolentAI的知识图谱是一个庞大的结构化医学信息库，包括通过机器学习从科学文献中提取出的众多关联性。针对2019-nCoV，来自英国BenevolentAI公司的研究人员使用BenevolentAI搜索可能有用的已批准药物，重点关注那些可能阻止这种病毒感染过程的药物。他们鉴定出巴瑞替尼（baricitinib），并预测它可降低这种病毒感染肺细胞的能力。相关研究结果以通讯文章（Correspondence）的形式于2020年2月4日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease”。
在这种知识图谱中的378种AAK1抑制剂中，有47种已被批准用于医疗用途，并且有6种高亲和力地抑制AAK1。它们当中包括许多抗肿瘤药物，比如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib），这两者均通过抑制AAK1来抑制病毒感染细胞。然而，这两种化合物具有严重的副作用，这些研究人员的数据推断它们在高剂量时可有效地抑制AAK1。他们认为这些药物对于患病和受感染的人群不是安全的疗法。
相比之下，六种高亲和力结合AAK1的药物之一是JAK激酶抑制剂巴瑞替尼，它也与细胞周期蛋白G相关激酶（内吞作用的另一种调节剂）结合。鉴于按照治疗剂量（每天一次，每次2 mg或4 mg）给药时血浆中的巴瑞替尼浓度足以抑制AAK1，因此这些研究人员建议可能使用合适的2019-nCoV急性呼吸道疾病患者人群进行临床试验，以减少患者中的病毒入侵和炎症，并且可以选择MuLBSTA评分等指标作为临床试验的终点，其中MuLBSTA评分是一种预测病毒性肺炎死亡率的早期预警模型。
3.我国科学家Lancet发文指出没有迹象表明新型冠状病毒2019-nCoV会在怀孕期间由母亲传播给婴儿
doi:10.1016/S0140-6736(20)30360-3; doi:10.1016/S0140-6736(20)30365-2
一项初步研究提示着这种病毒不能从受感染的孕妇传播给胎儿。不过，研究人员强调，研究人群很小，只有九名孕妇，而许多其他因素意味着，当涉及到母婴传播时，问题仍然存在。
在这项研究中，这些研究人员分析了这9名年龄在26至40岁之间的孕妇的病历。这些孕妇都生活在中国武汉。武汉是2019-nCoV冠状病毒疫情爆发的中心，迄今为止已有近45000例感染病例，并在中国造成1113例死亡。
中国武汉大学中南医院张元珍（Yuanzhen Zhang）教授领导的一个研究团队表示，所有这些孕妇都是由于这种病毒感染而患上肺炎，并且都处于妊娠晚期。她们都从疾病中恢复过来，并接受了抗生素和氧气治疗。其中的6人还接受了抗病毒治疗。
就分娩而言，有两例胎儿窘迫（fetal distress），即一种婴儿暂时缺氧的状态，有两次分娩涉及胎膜早破，不过这九次分娩都是活产。最重要的是，对9个新生儿中的6个进行了测试，未发现感染2019-nCoV的迹象。该研究团队注意到，已通过咽拭子样本、脐带血和羊水样本对这6个婴儿进行了病毒检测。这些样本中没有一个呈2019-nCoV阳性。样本取样是出生时在手术室进行的，以确保没有外部污染影响测试结果。相关研究结果于2020年2月12日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”。张元珍教授这篇论文的通讯作者之一。这篇论文的其他通讯作者是中国北京大学第一医院的杨慧霞（Huixia Yang）教授和中国武汉大学基础医学院的侯炜（Wei Hou）教授。
4.PNAS：新研究表明瑞德西韦可阻止猴子感染冠状病毒MERS-CoV
doi:10.1073/pnas.1922083117
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院的研究人员报道实验性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir, 也称为GS-5734）成功地阻止遭受中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）感染的恒河猴因这种病毒感染而患病。在感染之前
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