ACS Nano：碳水化合物-凝集素相互作用对树突细胞进行编程，从而促进抗肿瘤免疫反应

在一项新的研究中，来自麻省理工学院的Laura L. Kiessling、Jeremiah A. Johnson、Alex K. Shalek 和 Darrell J. Irvine 及其团队与来自佐治亚理工学院的M.G. Finn及其团队揭示了一种能调动免疫系统对抗癌细胞的新策略。该策略能产生肿瘤疫苗所需的抗肿瘤免疫力——无论是预防性的还是治疗性的。相关研究结果于2024年9月16日在线发表在ACS Nano期刊上，论文标题为“Carbohydrate-Lectin Interactions Reprogram Dendritic Cells to Promote Type 1 Anti-Tumor Immunity”。

癌细胞看起来与人类细胞非常相似。相比之下，病毒、细菌和真菌表面的碳水化合物与人类的碳水化合物明显不同。树突细胞——免疫系统中最好的抗原递呈细胞，其表面的蛋白可以帮助它们识别这些非典型碳水化合物，并将这些抗原带入体内。然后，这些抗原会被加工成更小的肽，并呈现给免疫系统以便做出反应。

耐人寻味的是，其中一些碳水化合物结合蛋白还能协同引导免疫反应。这项研究提出了一种将这些抗原靶向树突细胞的策略，从而产生更活跃、更强大的免疫反应。

应对肿瘤的顽强生命力

研究者的这种新策略用外来碳水化合物包裹肿瘤抗原，并将它们与单链RNA共同递送给树突细胞，这样树突细胞经过编程后识别为潜在威胁的肿瘤抗原。

他们将目标锁定在凝集素（碳水化合物结合蛋白）DC-SIGN上，因为它具有激活树突细胞免疫的能力。他们用与树突细胞结合的碳水化合物衍生物装饰了一种病毒样颗粒（一种由病毒蛋白组装到一段 RNA 上的颗粒，由于其内部的 RNA 不是来自病毒，因此不具有感染性）。由此产生的聚糖修饰的病毒样颗粒显示出独特的糖分子；因此，树突细胞将其识别为它们需要攻击的东西。

Kiessling解释说，“树突细胞表面有一种称为凝集素的碳水化合物结合蛋白，这种蛋白与细菌或病毒表面的糖结合后，就会穿透细胞膜。在树突细胞中，DC-SIGN与病毒或细菌结合后会聚集在一起，从而促进内化。当病毒样颗粒被内化后，它就会开始分崩离析，并释放出其 RNA。”Toll样受体（与RNA结合）和DC-SIGN（与修饰的聚糖结合）都能发出信号，从而激活免疫反应。

图片来自ACS Nano, 2024, doi:10.1021/acsnano.4c07360

一旦树突细胞敲响了外来入侵的警钟，就会触发强大的免疫反应，其强度远远超过一般非靶向疫苗的免疫反应。当树突细胞遇到抗原时，它们会向免疫系统中的下一个细胞——T 细胞，发出信号，T 细胞会根据树突细胞中被激活的途径作出不同的反应。

推进癌症疫苗开发

根据这项新研究开发的潜在疫苗具有双重活性。首先，疫苗中的聚糖与凝集素结合，提供主要信号。然后，与Toll样受体结合可激发强效免疫激活。

Kiessling、Finn和Johnson研究团队之前发现了一种合成的DC-SIGN结合基团，当用于修饰病毒样颗粒时，它能引导细胞免疫反应。但这种方法能否用作抗癌疫苗尚不清楚。这项新的研究证实这种方法实际上是可行的。

麻省理工学院高分子与软物质项目的化学博士生Valerie Lensch将这种现存的策略作为抗癌疫苗进行了测试，并为此学习了大量免疫学知识。

Lensch说，“我们开发了一个模块化疫苗平台，旨在驱动抗原特异性细胞免疫反应。这一平台不仅在抗击癌症的斗争中举足轻重，而且在抗击具有挑战性的细胞内病原体（包括疟原虫、HIV和结核分枝杆菌）方面也具有巨大潜力。这项技术有望攻克一系列疫苗开发尤其具有挑战性的疾病。”

Lensch 和她的研究人员对这些聚糖修饰的病毒样颗粒进行了大量的体外迭代实验，最终确定了一种具有成功潜力的设计。一旦取得成功，他们就能继续进行体内模型实验，这将是他们研究工作的一个激动人心的里程碑。

Kiessling 实验室的博士后 Adele Gabba 与 Lensch 一起进行了体内实验，而在佐治亚理工学院在M.G. Finn 教授领导下攻读博士学位的 Robert Hincapie 则制造并修饰了病毒样颗粒。

Gabba说，“我们发现，碳水化合物就像细胞用来交流和引导免疫系统的语言。令人激动的是，我们已开始解码这种语言，如今可以利用它来重塑免疫反应。”

Lensch说，“这种疫苗背后的设计原则植根于之前的研究生和博士后研究员多年来进行的大量基础研究，重点是优化凝集素参与和了解凝集素在免疫中的作用。见证这些概念在各种应用中转化为治疗平台令人激动。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Valerie Lensch et al. Carbohydrate-Lectin Interactions Reprogram Dendritic Cells to Promote Type 1 Anti-Tumor Immunity. ACS Nano, 2024, doi:10.1021/acsnano.4c07360.