2021年5月HIV研究亮点进展
来源：本站原创 2021-05-31 23:46
2021年5月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴
2021年5月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
即将过去的5月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。
1.Cell：发现一组抗聚糖抗体可有效地中和HIV病毒
doi:10.1016/j.cell.2021.04.042
天然抗体可以靶向病原体表面上的宿主聚糖。在一项新的研究中，来自美国杜克大学人类疫苗研究所的研究人员报告，一组新发现的与HIV病毒外壳上的聚糖结合的抗体能够有效地中和这种病毒，并指出一种新的疫苗方法也可潜在地用于对抗SARS-CoV-2和真菌病原体。相关研究结果于2021年5月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fab-dimerized glycan-reactive antibodies are a structural category of natural antibodies”。
图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.042。
这代表了一种新的宿主防御形式。这些新发现的抗体具有一种特殊的形状，可能对各种病原体有效。这些作者是在一系列探索是否存在靶向覆盖HIV外表面的聚糖的免疫反应中发现了这种抗体。
2.JEM：开发出一种新型小鼠模型可能是开发更好HIV疗法的关键
doi:10.1084/jem.20201908
普通小鼠不能感染HIV，而且以前的HIV小鼠模型使用了携带人类干细胞或CD4 T细胞的小鼠，其中人CD4 T细胞是一种可以感染HIV的免疫细胞。但这些模型往往效用有限，因为人类细胞很快就会将小鼠宿主的组织视为“外来的”，并进行攻击，使小鼠患上重病。
在一项新的研究中，美国研究人员开发出一种独特的临床前小鼠模型。为了避免小鼠组织遭受攻击，该模型携带的人类CD4 T细胞的一个亚群基本上排除了会攻击小鼠组织的细胞。他们发现这种小鼠模型可以有效地模拟长期HIV感染的动态，包括这种病毒对实验性疗法的反应。相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies”。
这些作者预计这将成为研究HIV感染的基础科学和加快开发更好疗法的一个有价值的和广泛使用的工具。这种新小鼠模型是开发和测试针对HIV感染的细胞疗法的广泛努力的一部分。细胞疗法，如那些使用患者自己的工程化T细胞的疗法，在癌症治疗中越来越常见，并取得了一些显著的效果。许多研究人员希望类似的策略能够对HIV起作用，并且有可能是治愈性的。但由于缺乏良好的小鼠模型，阻碍了这种疗法的开发。
这些作者在这项研究中发现，先前在小鼠模型中发现的细胞攻击宿主问题主要是由于所谓的 “幼稚（naïve）”CD4细胞造成的。这些是尚未接触到靶标的人CD4细胞，显然包括一个能够攻击多种小鼠蛋白质的细胞群体。当他们排除了幼稚CD4细胞，而只使用在血液中循环的人类“记忆”CD4细胞时，这些记忆CD4细胞在小鼠体内无限期地存活，而不会对它们的宿主造成重大损害。
3.Cell Host & Microbe：科学家开发出一种有望治愈HIV感染的新型混合制剂
doi:10.1016/j.chom.2021.04.014
据世界卫生组织数据显示，截止2019年底全球大约有3800万人感染了HIV。小型的CD4模拟化合物（CD4mc）能够促进抗体识别未配合病毒包膜（Env）上的表位来使得HIV-1感染的细胞对抗体依赖性的细胞毒性作用（ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity）变得敏感，将CD4mc与两个CD4诱导（CD4i）抗体家族结合就能够使得Env稳定在对ADCC易感的构象上。
近日，一篇刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Modulating HIV-1 envelope glycoprotein conformation to decrease the HIV-1 reservoir”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过利用一种“分子开罐器”以及在感染个体机体血液中发现的抗体组合，成功减少了人源化小鼠机体HIV病毒库的规模和尺寸。本文研究结果能明显减缓动物模型在停止抗逆转录病毒疗法后病毒感染的复发。
调节HIV-1的包膜糖蛋白构象或能降低HIV-1的病毒库。图片来源：Jyothi K.Rajashekar，et al. Cell Host & Microbe (2021). DOI:10.1016/j.chom.2021.04.014。
为了感染人类机体免疫系统的细胞，HIV会将其包膜与这些细胞表面的特定受体结合，包括一种名为CD4的分子，这种结合就会诱发病毒包膜形状的改变，这就是病毒进入宿主并感染宿主细胞的钥匙。2019年的一项研究结果表明，研究人员设计的一种小型CD4样分子或能扮演“开罐器”的角色，从而迫使病毒打开并暴露其包膜的易感部位。本文中，研究人员利用人源化小鼠进行研究结果发现，混合制剂不仅能限制病毒的复制，还能通过破坏被感染的细胞来降低HIV病毒库。
4.Cell子刊：新研究利用CRISPR-Cas9成功地对人单核细胞进行基因编辑
doi:10.1016/j.celrep.2021.109105
自CRISPR-Cas9基因编辑技术问世以来的十年间，科学家们已经利用该技术剔除或改变了越来越多的细胞类型中的基因。如今，在一项新的研究中，来自美国格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员将人类单核细胞---在免疫系统中发挥关键作用的白细胞---添加到了这一列表中。他们将CRISPR-Cas9应用于单核细胞，并展示了这种技术对了解人类免疫系统如何对抗病毒和细菌的潜在价值。这种技术为鉴定出对单核细胞功能最重要的人类基因以及针对一系列病原体提出新的治疗策略打开了大门，也为更多关于主要传染病和人类免疫细胞之间相互作用的研究奠定了基础。相关研究结果发表在2021年5月11日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Efficient generation of isogenic primary human myeloid cells using CRISPR-Cas9 ribonucleoproteins”。
单核细胞是免疫细胞，在保卫人体免受病原体侵害方面具有广泛的作用。作为其正常功能的一部分，单核细胞可以产生另外两种免疫细胞类型：巨噬细胞和树突细胞，前者吞噬并摧毁体内的外来物，后者帮助识别病原体并触发更具特异性的免疫反应。然而，单核细胞是出了名地难以在实验室中研究。很少有单核细胞在血液中循环，而且它们在培养皿中的行为与它们在体内的行为不同。因此，将CRISPR-Cas9应用于单核细胞需要调整标准实验过程。这些作者必须开发一种不仅要改变单核细胞内的基因还要确保这些被编辑的细胞仍有功能的方法。编辑单核细胞具有挑战性，但是他们认为在其他免疫细胞中复制他们在T细胞上取得的成功非常重要。
这些作者发现，用他们基于CRISPR的方法编辑的单核细胞仍然可以产生巨噬细胞和树突细胞。为了证实这些新编辑的细胞是否表现正常，他们用导致结核病的细菌感染了实验室里生长的细胞。他们发现，源自编辑过的单核细胞的巨噬细胞仍有能力吞噬这种病体。
这些作者接下来发现，使用CRISPR-Cas9去除单核细胞中的基因SAMHD1---因此也去除所产生的巨噬细胞--使得这些细胞被HIV感染的几率提高了50倍以上。虽然已知SAMHD1可以保护人类细胞免受HIV感染，但该实验证实了他们在单核细胞中的基因编辑方法的成功，以及它在研究疾病方面的前景。
5.JCI：精英控制者是如何控制体内HIV活性的？或许得益于髓样树突状细胞的帮助！
doi:10.1172/JCI146136
精英控制者（ECs，elite controllers，在不使用药物的情况下机体免疫系统能控制HIV的一类罕见人群）机体中对HIV-1复制的抑制作用经常被认为归因于T细胞所介导的免疫反应，而先天性免疫细胞的具体贡献，目前研究人员并不清楚。提到免疫力，常常会让人想起适应性免疫反应，其由抗体和T细胞组成，当遭受感染或接种疫苗后机体能学会如何抵御特殊的病原体，但免疫系统也有先天性免疫反应，其会使用一套特殊的技术来对病原体做出迅速非特异性的反应，或者支持机体的适应性免疫反应。
然而在过去一些年里，科学家们发现，先天性免疫反应的某些部分在某些情况下也可以通过训练来应对传染性的病原体，比如HIV。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Long noncoding RNA MIR4435-2HG enhances metabolic function of myeloid dendritic cells from HIV-1 elite controllers”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究发现，精英控制者机体中拥有的髓样树突状细胞（myeloid dendritic cells）或能作为先天性免疫反应的一部分，来展示出受过训练的先天性免疫细胞的特征。
研究者Yu说道，利用RNA测序技术，我们识别出了一种名为MIR4435-2HG的长链非编码RNA，其在精英控制者髓样树突状细胞中处于较高水平，而髓样树突状细胞则拥有增强的免疫和代谢状态；研究结果表明，MIR4435-2HG分子或许是这种增强状态的重要驱动子，这就提示了一种训练有素的机体免疫反应。
髓样树突状细胞的主要工作就是支持T细胞，其是精英控制者控制HIV感染能力的关键；由于MIR4435-2HG分子仅会在来自精英控制者细胞中处于较高水平，其可能是机体应对HIV感染的学习性免疫反应的一部分，携带MIR4435-2HG水平增加的髓样树突状细胞同样含有高水平的RPTOR蛋白，该蛋白会驱动细胞的代谢，这种代谢水平的增加则会允许髓样树突状细胞更好地支持T细胞来控制HIV的感染。
6.Nat Commun：免疫疗法与抗逆转录病毒疗法的组合性疗法或能扩展先天性细胞控制HIV的活性
doi:10.1038/s41467-021-23189-7
如果在没有抑制性抗逆转录病毒疗法治疗的情况下，HIV感染就会进展为AIDS，而与HIV感染不同的是，诸如非洲绿猴等天然宿主所发生的非致病性感染的主要特点则是缺少肠道微生物的易位以及强大的二级淋巴自然杀伤细胞反应，这会导致慢性炎症的缺失以及淋巴结B细胞滤泡中SIV的有限传播。
日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“IL-21 and IFNα therapy rescues terminally differentiated NK cells and limits SIV reservoir in ART-treated macaques”的研究报告中，来自耶基斯国家灵长动物研究中心等机构的科学家们通过研究确定了一种白介素-21（IL-21）和干扰素α（IFNα）的组合性免疫疗法，当加入到抗病毒疗法（ART）中时就能有效产生高功能性的自然杀伤细胞（NK细胞），从而帮助控制并减少动物模型机体中的猴免疫缺陷病毒(Simian Immunodeficiency Virus，SIV)，这一研究发现对于开发更多的新型疗法来控制HIV/AIDS至关重要，目前HIV/AIDS在全球影响着3800万人的健康。
在SIV感染且利用ART治疗的恒河猴机体中IL-21和rIFNα免疫疗法具有一定的生物活性。图片来源：Harper, J., et al. Nat Commun 12, 2866 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23189-7。
文章中，研究人员将仅使用ART治疗的动物与接受ART、IL-21和IFNα治疗的动物进行比较来评估ART疗法加上组合性免疫疗法是否以及如何影响宿主动物组织中病毒的水平。文章第一作者Justin Harper博士表示，本文研究结果表明ART疗法外加组合性疗法治疗的猕猴能够展现出增强的抗病毒NK细胞反应；这些强大的NK细胞反应或能帮助清除淋巴结中的细胞，而众所周知，淋巴结中会藏匿病毒病促进病毒的复制从而使得病毒能够持续存活；而靶向作用病毒的庇护所并知晓如何限制其复制或能有效控制HIV的增殖。
7.Scientific Reports ：2100万数据证实，HIV患者更有可能死于COVID-19
doi:10.1038/s41598-021-85359-3
近日，来自宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员评估了先前22项研究数据，其中包括北美，非洲，欧洲和亚洲的近2100万参与者，以确定HIV/AIDS与COVID-19两者之间的关系。
在所有参与者中，大多数为男性，中位年龄是56岁。在HIV阳性人群中，最常见的合并症是高血压，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病和慢性肾脏病。96％感染HIV / AIDS的患者接受抗逆转录病毒疗法。
结果显示，与没有感染HIV的人相比，HIV患者感染COVID-19风险高出24％，死于COVID-19的风险高出78％。而替诺福韦和蛋白酶抑制剂在降低COVID-19感染和死亡的风险方面的有益作用尚无定论。
具体而言，接受替诺福韦/恩曲他滨治疗的患者诊断出COVID-19的风险最低（每10,000例为16.9），住院（每10,000例为10.5），ICU入院（每10,000人为0）和死亡（每10,000人为0）。但在调整后的多变量logistic回归模型中，研究人员发现，在COVID-19大流行之前使用更多替诺福韦与诊断出COVID-19的风险增加了近四倍。此外，法国的一项研究结果不支持替诺福韦对COVID-19的保护作用。
8.Radiology：HIV与冠状动脉粥样硬化：究竟是因果关系还是相互影响？
doi:10.1148/radiol.2021203297
来自北美和欧洲的研究表明，与普通人群相比，HIV感染者（PLWH）的心肌梗塞风险比更高，从1.5到2.1不等。除了年龄以外，吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病等传统心血管危险因素也可导致PLWH心血管疾病的发病率增加。多项研究已经讨论了抗逆转录病毒疗法对冠状动脉疾病的影响，其中炎症和免疫功能障碍等机制在心血管疾病的发生发展过程中起到了重要作用。冠状动脉CT血管造影是临床研究中表征、定量和监测HIV相关冠状动脉粥样硬化的一种非侵入性成像手段。与未感染艾滋病毒的健康志愿者相比，PLWH中冠状动脉非钙化斑块的发生率仍存在争议。
近日，发表在Radiology杂志的一项研究探讨了无已知心血管疾病的PLWH患者和无HIV的健康志愿者冠状动脉斑块的CT特征及斑块负荷，为临床对PLWH患者制定个性化治疗方案提供了有价值的参考依据。本项前瞻性研究从2012年到2019年期间，对无症状PLWH患者和无HIV、无已知心血管疾病的健康志愿者使用非对比CT(所有参与者，n = 265)进行冠状动脉钙化(CAC)评分。在冠状动脉CT血管造影(n = 233)中，测量了钙化斑块、混合斑块和非钙化斑块的患病率、频率和体积。使用Poisson回归校正心血管危险因素。
本研究共纳入PLWH患者181例(平均年龄56岁±7岁;167名男性)和健康志愿者84例(平均年龄57岁±8岁;65名男性)。对155名PLWH和78名健康志愿者进行了CT血管造影检查。调整心血管风险后，PLWH和健康志愿者之间的10年Framingham中位风险评分(10% vs 9%;P = .45)、 CAC评分(优势比[OR]，1.06;95% CI: 0.58、1.94;P = .85)和总斑块发病率(发病率比率，1.07;95% CI: 0.86, 1.32;P = .55)没有统计学差异。在PLWH中，非钙化斑块发病率较高(发病率比率，2.5;95% CI: 1.07、5.67;P = .03)，体积较大(OR, 2.8;95% CI: 1.05、7.40;P = .04)。PLWH患者钙化斑块频率较低(OR, 0.6;95% CI: 0.40, 0.91;P = .02)。使用蛋白酶抑制剂治疗与更高的总体积(OR, 1.8;95% CI: 1.09, 2.85;P = .02)及混合斑块(OR, 1.6;95% CI: 1.04、2.45;P = 03)相关。
综上所述，本研究发现，无症状、无已知心血管疾病的艾滋病毒感染者(PLWH)的非钙化冠状动脉斑块的发病率和体积比健康的无艾滋病毒志愿者高2-3倍，而钙化斑块的发病率降低了40%。本研究结果表明，非钙化斑块作为一种解剖底物参与了PLWH患者心血管疾病的高风险进展，因此本研究倡导在进一步的HIV相关动脉粥样硬化的临床、预后和机制研究中，CT应被视为一项重要的非侵入性成像选择。
9.PLoS Pathogens：发现母婴传播艾滋病毒的新线索
doi:10.1371/journal.ppat.1009478
近日，美国纽约Weill Cornell医学儿童中心团队发现，艾滋病毒的母婴传播与母亲血液中能够逃避广义中和抗体（bnAbs）的罕见病毒变体有关，bnAbs是一种可用于阻止多种艾滋病毒菌株的新兴疗法，该研究结果发表在PLoS Pathogens上。
婴儿和母亲的Env变体对一组bnAbs的中和敏感性。图片来源：PLoS Pathogens, 2021, doi:10.1371/journal.ppat.1009478。
研究结果表明，在临近分娩时，循环中的母体病毒对bnAb介导的中和有抵抗力，但对自体血浆中和没有抵抗力，这预示着母婴传播风险增加。（生物谷 Bioon.com）
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