关于黑色素瘤的研究
来源：本站原创 2020-04-24 23:40
本期为大家带来的是有关黑色素瘤的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
2020年4月25日讯/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是有关黑色素瘤的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
DOI： 10.1002/ijc.33000
澳大利亚雪梨百年研究所的科学家们报告了一项对抗黑色素瘤的新策略。黑色素瘤是一种最危险的皮肤癌，每年造成澳大利亚约1700人死亡。
研究人员使用药物抑制两种不同的蛋白质，发现它们可以通过诱导细胞凋亡(当细胞不再需要时发生的细胞自毁过程)有效地杀死黑色素瘤细胞。
这种新的治疗策略有可能使一群对靶向治疗或免疫治疗没有反应的黑色素瘤患者受益。
该研究的主要作者、百年研究所黑色素瘤肿瘤学和免疫学项目的研究人员Hsin-Yi Tseng博士说："由于在黑色素瘤癌细胞中发现了高水平的抗凋亡蛋白或'保护'蛋白，因此诱导细胞凋亡是极其困难的。这些保护蛋白帮助黑素瘤细胞存活、生长，在某些情况下还有助于抵抗先进的药物治疗。"
在这项研究中，研究人员联合抑制了蛋白MCL1以及来自溴域和外末端(BET)家族的蛋白。这两种物质都被认为在保护和支持体内黑色素瘤癌细胞方面起着关键作用。
Tseng博士说："我们的研究表明，联合使用BET和MCL1抑制剂对杀死黑色素瘤非常有效。BET和MCL1蛋白的保护能力在药物抑制剂的作用下下降，并导致癌细胞自毁。"
该研究的共同通讯作者Jessamy Tiffen博士也是百年研究所黑色素瘤肿瘤学和免疫学项目的成员。她说，该团队的研究意义重大，为黑色素瘤患者提供了一种潜在的新治疗策略。
"多达一半的黑色素瘤患者对免疫治疗没有反应，大多数患者倾向于对靶向治疗产生获得性耐药性。我们的研究检测了大量的人类黑素瘤细胞系以及小鼠模型。我们看到这两种情况下黑色素瘤的大量减少，这预示着这项研究将进入下一个发展阶段，"Tiffen博士说。
这项研究发表在《International Journal of Cancer》上。黑素瘤是澳大利亚年轻人最常见的癌症，这些人的年龄从15岁到39岁不等。
doi：10.1007/s00018-019-03399-5
芬兰的一项新研究为黑素瘤细胞如何通过其分泌的胞外囊泡与其他细胞相互作用提供了新的思路。研究人员发现，黑素瘤细胞分泌的胞外囊泡利用所谓的hedgehog信号通路来强化其目标细胞的恶性特性。这一发现有助于开发更好的黑色素瘤治疗和诊断方法。这项研究发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上，是由东芬兰大学和赫尔辛基大学的研究人员合作完成的。
许多调节我们身体机能的机制在整个进化过程中一直保持不变。这意味着相同的基因调控所有多细胞动物的发育和功能。这种基因的一个例子是所谓的hedgehog信号通路。与这一信号通路相关的基因家族因其在果蝇幼虫身上引起的突变而得名，该突变使果蝇幼虫看起来像刺猬一样尖利。在哺乳动物中发现的三种刺猬基因中，最常见的一种是Sonic hedgehog基因。在哺乳动物中，hedgehog基因家族成员是胎儿发育的基本调控者，但在发育的后期，甚至在成年动物中，它们也与干细胞分裂有关。最近的研究表明，它们的表达也与许多不同类型的癌症有关，包括皮肤癌。黑色素瘤是皮肤癌中最严重的一种，而且越来越常见。
细胞外囊泡在细胞之间传递信号，它们也可以携带包装好的药物
传统上认为，体内的信号传递是通过自由循环的信号进行的，如生长因子和激素。然而，根据最近的一种观点，人们认为有些信号是为运输而包装的，以保护它们不受破坏，并确保它们送达正确的地址。细胞外囊泡是由细胞膜构成的小泡状的包裹，是体内信号的天然载体。在胎儿时期，它们就已经通过母乳和以后的组织再生来调节身体的功能。癌细胞也利用细胞外囊泡传递信号并改变其环境，使之有利于生长。细胞外囊泡还可以作为多种药物的载体来对抗疾病和修复组织损伤--这就是为什么它们目前被如此积极地研究的原因。
在最新发表的研究中，研究人员发现了细胞外囊泡和hedgehog分子之间的新联系。他们发现，黑素瘤细胞分泌的囊泡通过hedgehog信号通路强化了它们所瞄准的细胞的恶性特性，比如分裂和扩散。研究人员使用培养的人类黑素瘤细胞和正常皮肤细胞，通过分析来自黑素瘤患者的组织样本来确认他们的细胞培养结果。
"很巧合的是，这些携带信号的囊泡起源于一种细胞，这种细胞也被称为hedgehog细胞，因为它们具有微小的、尖峰状的突起。然而，这些突起与果蝇幼虫没有任何关系；相反，它们通常存在于活跃于产生透明质酸的细胞中，透明质酸是细胞外基质中最常见的糖分子，"东芬兰大学的Docent Kirsi Rilla说。"透明质酸在囊泡介导的信号传递中也起着关键作用，因为透明质酸存在于细胞表面突出的囊泡表面，有助于它们与目标细胞结合。"
hedgehog信号通路有望成为黑色素瘤和其他癌症药物治疗的靶点。研究人员现在发现的调节机制可以用于开发更好的诊断和药物治疗黑色素瘤患者。
近日，一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自瓦伦西亚大学等机构的科学家们通过研究开发了一种有效阻断黑色素瘤发生转移的新方法；文章中，研究人员发现了一种特殊的遗传物质，其或能防止皮肤上的癌细胞在远处活动从而形状转移，这样研究人员就有望研究新型的癌症生物标志物从而帮助开发新型抗癌疗法。
这项研究中，研究人员围绕环状RNA（circular RNA）开展研究，由于大部分的RNAs都是线性分子，仅有一部分是环状的分子，并不像大多数RNA分子，环状RNA分子（circRNA）并不产生蛋白质，其是细胞复杂调控系统的一部分，目前研究人员并不清楚其具体的功能；研究人员对细胞培养物等进行研究后首次发现，缺失名为CDR1as的circRNA或许有利于组织的侵袭和黑色素瘤的转移；实际上，对人类组织进行研究后，研究者发现，较低水平的CDR1as或与患者存活时间较短直接相关。
黑色素瘤是一种恶性的皮肤癌，而且其也是一种调查癌症转移非常有意义的一种模型，黑色素瘤患者发生死亡的主要原因是癌细胞的扩散和转移，而这或许与CDR1as的存在直接相关。这项研究的重要性是双重的，其不仅揭示了CDR1as在黑色素瘤患者机体中所扮演的功能性、预后和预测性角色，而且还揭示了环状RNAs或许是促进癌症发生转移的关键分子，基于此，研究人员揭示了黑色素瘤的恶性行为同时首次给出证据揭示，环状RNA或许能扮演黑色素瘤转移的抑制性分子。
doi：10.1038/s41416-020-0750-9
近日，一项刊登在国际杂志British Journal of Cancer上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学等机构的科学家们通过研究发现了能够定位血液中循环黑色素瘤的新方法，其或能潜在帮助改善对癌症患者的监测和未来疗法的开发。
研究者表示，这种新技术或能帮助检测循环肿瘤细胞（CTCs，circulating tumour cells），从而有望帮助开发癌症诊断和治疗的新方法。研究者Elin Gray教授表示，这项研究我们首次全面描述了黑色素瘤循环肿瘤细胞的多样性；早期研究发现有望帮助我们开发新方法来阻断黑色素瘤扩散到机体全身；当循环肿瘤细胞从原发性肿瘤位点脱落并通过血液在其它器官处形成次级肿瘤时就预示着癌症开始发生扩散了。
如果研究人员能够找到一种方法来可靠地检测这些细胞，他们就有机会阻断黑色素瘤的进展并有望帮助开发治疗黑色素瘤的新疗法。截至目前为止，黑色素瘤循环肿瘤细胞被认为非常难以捕捉，其检出率从40%-87%不等；这项研究中，研究人员解释了为何循环肿瘤细胞如此难以被发现，他们认为，检测循环肿瘤细胞不能通过一刀切的方式进行，循环肿瘤细胞的形状和生物活性有很大的变化，因此其看起来并不相同，其对测试的反应也各异。
最后，研究者表示，这种新方法能够有效可靠地对循环肿瘤细胞进行检测，但后期他们还需要进行调整选择出最佳的组合来捕捉最广泛的循环肿瘤细胞。
doi：10.1038/s41467-020-14471-1
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的科学家们通过研究发现，利用一种名为NKTR-214（也称为bempegaldesleukin）的免疫疗法药物联合注入抗肿瘤T细胞，或能产生一种强大的免疫反应来帮助有效抵御恶性黑色素瘤的进展。
研究者表示，当对不太可能刺激产生免疫反应的黑色素瘤小鼠进行研究时，这种方法能够增加抗肿瘤免疫细胞的数量，而且相比标准疗法而言，这些免疫细胞也能存活的更加长久且功能更加强大，从而就能有效促进免疫细胞来摧毁肿瘤。过继细胞疗法(adoptive cell therapy)是一种特殊类型的免疫疗法，其在治疗恶性癌症患者中能够产生理想的治疗效果，这种方法包括从患者体内提取并收获免疫细胞，同时在实验室对其进行工程化操作来使其攻击肿瘤表面的特殊抗原，目前研究人员面临的其中一项挑战是其需要给予患者白介素-2（一种免疫系统的蛋白信号分子）来促进输注的免疫细胞的发育和扩张，但白介素-2能够激活细胞来抑制免疫系统的功能，因为其具有较高的毒性且会产生严重的副作用。
如今研究人员正在寻找方法来产生大量的免疫细胞，同时避免让患者产生副作用，即将过继细胞疗法与其它疗法相结合，他们将NKTR-214与过继细胞疗法相结合来对小鼠进行检测，利用生物发光成像技术，研究人员对接受组合性疗法的小鼠机体中T细胞的移动进行了追踪，随后研究者观察到小鼠脾脏中T细胞出现了扩大的趋势，脾脏能够帮助加速机体中T细胞的激活和扩张，随后T细胞就会迁移到肿瘤中并产生长效的效应，相比白介素-2而言，利用NKTR-214能改善肿瘤中T细胞的扩展和积累。
6. Nat Cancer: 新技术预测黑色素瘤的扩散
DOI: 10.1038/s43018-019-0019-5
对于大多数患者而言，黑素瘤始于皮肤上的一个小的色素斑。切除该病灶可以治愈许多原发性黑色素瘤，但黑色素瘤也可以复发和扩散。
切除病变的分析可以提供一些有关癌症复发可能性的信息。如今，对病变的分析与100年前的分析方法几乎相同。尽管在针对其他形式癌症的分子诊断方面取得了进步，但是对皮肤癌病变的分析却出奇地简单，包括病变的厚度（较薄的患者倾向于病情更好），并考虑了溃疡等微观特征。
通讯作者Thomas Kupper表示：“直到10年前，转移性黑色素瘤的前景仍然令人沮丧，但是我们现在有为转移性疾病患者提供治疗的方法，并且在原发性疾病没有转移的情况下，也有可能采用这些治疗方法。由于这些新的免疫疗法的出现，重要的是要清楚地了解哪些患者可能会恶化，以便我们相应地调整治疗方案。”
免疫检查点抑制剂可以重新唤醒T细胞以增强针对癌细胞的免疫反应，彻底改变了皮肤癌扩散患者的治疗效果和选择。在某些患者中，他们可以引起显著的治疗效果，包括长期缓解，从根本上治愈了患者。但是，确定疾病恶化风险最大的患者仍然没有得到满足。
为了解决这个问题，Kupper及其同事试图确定T细胞的某些可测量特征是否可以预测原发性黑色素瘤已切除且无疾病的患者的复发。 T1黑色素瘤（<1mm）很少转移，因此他们研究了T2（1-2mm），T3（2-4mm）和T4（> 4mm）原发性黑色素瘤。
为了收集足够的样本，Brigham的研究人员与澳大利亚黑素瘤研究所和丹麦西兰大学医院的同事合作，共享资源。当前的分析包括来自上述机构的患者的300多个样本。
研究小组将原发性黑色素瘤进展为转移性疾病的患者的样本与原发性黑色素瘤未发生转移的患者进行了比较。他们使用了由Adaptive Biotechnologies进行的高通量DNA测序来分析肿瘤的T细胞库。研究人员发现，在所有已确定的变量中，T细胞分数（TCFr；或病变中的细胞占T细胞的比例）是患者进展的有力，独立预测因素。即使对于病变厚度（T）相同的患者，TCFr仍可以预测哪些患者更可能患有转移性疾病。 TCFr低于20％的患者比TCFr高于20％的患者更容易患病。例如，对于T3黑色素瘤（2-4mm厚）的患者，在原发病变切除后五年，TCFr较低的患者中有51％复发，而TCFr较高的患者中则为24％。
近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma”的研究报告中，来自瑞典隆德大学等机构的科学家们通过研究发现，三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures）或能帮助改善黑色素瘤的免疫疗法和患者的生存率。
通过重新激活肿瘤相关T细胞的检查点阻断疗法或能诱导机体对肿瘤的持续控制，从而就能有效延长晚期癌症患者的生存期，当前预测患者对疗法反应的生物标志物包括高水平的肿瘤内免疫活性、较高的肿瘤突变负担和患者机体肠道菌群的特异性。尽管近年来科学家们通过大量研究阐明了T细胞在抗肿瘤免疫反应中所扮演的关键角色，但研究人员对其它免疫细胞所扮演的关键角色并不清楚。
这项研究中，研究人员对患者转移性黑色素瘤的临床样本进行研究，分析了B细胞在抗肿瘤免疫反应中所扮演的关键角色，研究者发现，肿瘤相关CD8+ T细胞和CD20+ B细胞的共现或与提高患者生存率直接相关，而这种结果并不依赖于其它临床变量。黑色素瘤对全球医疗卫生系统而言仍然是一个日益严峻的挑战，如今恶性黑色素瘤每年以3%-5%的增速增长，其已经成为了全球增速最快的恶性肿瘤；据美国CDC数据显示，超过90%的黑色素瘤都是由于暴露于阳光或其它紫外光中导致的皮肤细胞受损所引发的。
文章中，研究人员将CXCR5、CXCL13和CD20进行联合荧光染色后发现，这些CD8+ CD20+肿瘤形成了三级淋巴样结构。深入研究后，研究人员揭示了与三级淋巴组织结构相关的基因标记，这种特殊的基因标记能够帮助预测接受免疫检查点阻断疗法治疗的患者的临床结果。此外，富含B细胞的肿瘤还会伴随TCF7+原始T细胞或记忆T细胞水平的增加，研究人员利用数字空间剖面数据的分析证实了这一点，他们表示，在没有三级淋巴结构的肿瘤中，T细胞拥有功能失调的分子表型。
本文研究结果表明，三级淋巴结构或能通过赋予不同的T细胞表型，在黑色素瘤的肿瘤微环境中扮演着关键角色，后期研究人员有望基本本文研究结果开发出诱导三级淋巴结构形成的治疗性策略，从而改善黑色素瘤患者对癌症免疫疗法的治疗反应。
最近，一项刊登在国际杂志PLoS Genetics上的研究报告中，来自巴斯大学的科学家们通过研究发现了一种特殊分子，其或能有效抑制黑色素瘤的生长；尽管该项研究尚处于早期阶段，但相关研究结果或能帮助科学家们开发新方法来抵御黑色素瘤等多种类型的癌症。
IncRNAs是一种转录自机体DNA的特殊分子，其并不会表达蛋白，目前研究人员并不清楚这些IncRNAs分子的功能，这项研究中，研究人员对一类参与癌症发生的IncRNAs分子进行了深入研究；他们在一组与黑色素瘤发生相关的245个IncRNAs分子中鉴别出了一种名为DIRC3（Disrupted In Renal Carcinoma 3）的分子，其或能扮演肿瘤抑制子的角色，从而在实验中有效阻断人类黑色素瘤的扩散。
通过利用基因编辑技术来关闭DIRC3的产生，研究人员发现，恶性癌症扩散的标志—非依赖性生长（anchorage-independent growth）的速率增加了2-8倍；DIRC3能够开启关键肿瘤抑制子IGFBP5基因的表达，这就揭示了其在多种复杂网络中所扮演的关键角色，这些复杂网络控制着对黑色素瘤生长和扩散非常重要的基因的表达。
这项研究中，研究人员利用癌症基因组图谱中的临床数据将DIRC3的表达与黑色素瘤患者的预后联系了起来，他们发现，相比表达较低水平DIRC3的患者而言，产生高水平DIRC3的黑色素瘤患者的生存率明显增加了。研究者Keith Vance说道，尽管这项研究处于早期阶段，但我们非常高兴地是，利用激活DIRC3的药物或能作为一种新方法来帮助治疗皮肤癌。
在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现某些黑色素瘤细胞更可能在体内扩散的原因。这一发现开辟了一种潜在的新治疗途径，并且可能用于帮助减少从3期黑色素瘤进展为更加致命的4期黑色素瘤的患者比例。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic heterogeneity confers differences in melanoma metastatic potential”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所主任Sean Morrison博士和德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所教授Ralph DeBerardinis博士。
在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现某些黑色素瘤细胞更可能在体内扩散的原因。这一发现开辟了一种潜在的新治疗途径，并且可能用于帮助减少从3期黑色素瘤进展为更加致命的4期黑色素瘤的患者比例。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic heterogeneity confers differences in melanoma metastatic potential”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所主任Sean Morrison博士和德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所教授Ralph DeBerardinis博士。
Morrison说，“在先前的研究中，我们已发现黑色素瘤在转移或扩散能力方面存在内在差异。不论是否进行外科手术，有些黑色素瘤很容易转移并在较远的部位形成肿瘤，而另一些黑色素瘤不容易转移，扩散较慢，可以通过外科手术治愈。由于转移是决定临床结果的主要因素，因此我们多年来一直专注于理解为什么某些黑色素瘤细胞比其他的黑色素瘤细胞更擅长于转移。”
科学家们早就知道，大多数癌细胞在试图从原发性肿瘤转移到身体其他部位时会死亡。那些在转移过程中能够生存的癌细胞必须经历人们了解不多的代谢变化。
Morrison实验室先前进行的一项研究已发现限制黑色素瘤细胞扩散到身体其他部位的能力的一个因素是癌细胞进入血液时在转移过程中会经历高水平的氧化应激。最近，DeBerardinis实验室的另一项研究已发现更具攻击性的肺癌细胞摄入更高水平的乳酸。基于这些发现，这两个实验室的研究人员提出假设：如果某些黑色素瘤细胞更擅长摄入乳酸，那么它们的转移能力可能就更好。
为了验证这一假设，这些研究人员使用了由Morrison实验室开发的技术来研究人黑色素瘤细胞在特定小鼠中的转移，并且使用由DeBerardinis实验室开发的技术来标记和跟踪肿瘤中的营养物使用。他们发现，更容易转移的黑色素瘤细胞摄入的乳酸更多，这是因为与不容易转移的黑色素瘤细胞相比，它们在细胞表面具有更高水平的称为单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1, MCT1）的乳酸转运蛋白。
论文第一作者、Morrison实验室博士后研究员Alpaslan Tasdogan博士说，“更容易转移的黑色素瘤细胞能够摄入更多的乳酸，这使得它们能够增加抗氧化剂的产生，从而有助于它们在血液中生存。我们的这篇论文中的发现以及DeBerardinis实验室先前取得的发现都强烈地表明癌细胞摄取乳酸的量增加可促进疾病进展。这与临床数据表明，MCT1水平较高的患者的预后较差。这与显示MCT1水平较高的癌症患者预后较差的临床数据相一致。”
在这项新的研究中，用MCT1抑制剂治疗的小鼠中生长的黑色素瘤导致血液中的黑色素瘤细胞减少，转移性肿瘤也减少。这些数据增加了MCT1抑制剂（如果在癌症扩散之前给予患者）可能减少发生远处转移的患者的比例，毕竟远处转移与全身性疾病相关并且很难治愈。
doi:10.1111/bjd.18703
近日，一项刊登在国际杂志British Journal of Dermatology上的研究报告中，来自澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所的科学家们通过研究发现，22种不同的基因或能帮助确定一个人在患黑色素瘤之前能够接受多少阳光的照射。对于较高遗传风险的人群而言，儿童时期的阳光照射是一个重要的致病因素，而遗传风险较低的人群只有在经历了一生的阳光照射后才会患上黑色素瘤。
澳大利亚有着全球最高的皮肤癌患病率，每年有超过1.2万人都会被诊断为侵袭性黑色素瘤，黑色素瘤是一种恶性皮肤癌；研究者David Whiteman教授表示，这项研究中，我们利用来自QSkin（全球最大的皮肤癌遗传性研究项目）的数据深入分析了基因和日光照射如何影响一个人患黑色素瘤的风险。研究结果表明，携带易患皮肤癌基因的人群只需要适度地暴露在澳大利亚阳光充足的气候下就会患上皮肤癌；研究者指出，在澳大利亚出生和生长的人群患黑色素瘤的风险会增加50%，而携带相同基因成年时期迁移到澳大利亚居住的人群则并不易患上黑色素瘤。
研究证实，20岁之前所遭受的日照损伤对于遗传风险较高的人群尤其危险，因为其足以引发人群患上黑色素瘤，而且这些个体并不需要长时间的日晒；需要指出的是，尽管那些并未携带皮肤癌高风险基因的人群仍然会患上黑色素瘤，因为其在其一生中只需要接受足够剂量的日照就足以使其患病了，这些人群经常会出现日晒后的皮肤雀斑。
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