一篇Nature+两篇Cell子刊：揭示DNA重组驱动精子和卵子分裂的分子机制 或有望攻克人类不孕不育等多种疾病！

2020年6月18日 讯 /生物谷BIOON/ --电影《阿甘正传》中有一句台词是这样说的，“生活就像一盒巧克力，你永远不知道你会得到什么”，当然，同样的原理也适用于人类遗传学，当机体通过一种称之为减数分裂的特殊细胞分裂方式产生精子或卵子时，我们的DNA就会已一种无限、不可预测的组合进行混合匹配；随后，只要两种不同的精子和卵细胞相遇，其就会结合最后孕育出胚胎，如果没有重组（crossovers）的话，减数分裂就会出现很多问题，即在一对紧密排列的染色体之间交换DNA片段，每一对染色体分裂遗传自父母。

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错误染色体重组的形成会导致细胞内的染色体过多或过少，这种现象被称之为非整倍性（aneuploidy），由于非整倍性会导致不孕、流产和诸如唐氏综合征等疾病发生，因此深入阐述染色体重组被调节的分子机制对于理解人类生殖并改善人类生殖健康至关重要。日前来自哈佛大学Blavatnik研究所发表的两项研究就深入解析了染色体重组的分子机制，第一项发表在Nature杂志上的研究报告中，研究人员利用了一种新型的全基因组测序工具同时分析了超过3万多个人类精子细胞中所有染色体的重组和非整倍性情况。

在迄今为止最全面的评估分析中，研究人员测定了人与人之间非整倍体率的5倍范围，同时提出，一种单一的生物学过程或能帮助调节染色体重组的数量、位置和间距，相关研究结果也能帮助科学家们回答一个长期存在的疑惑，即不同精子细胞和不同人群之间染色体重组率是如何发生变化的。研究者McCarroll说道，每个精子的基因组都详细地讲述了人类遗传学的故事，包括哪些是好的，哪些又是错的，为何这些精子与其它精子不同等；总的来讲，数以万计此类的故事教会了我们关于减数分裂过程及其易感性的相关知识。

在第二项研究中，研究人员观察了发育中的线虫卵细胞的减数分裂过程，这或有助于帮助解释为何重组在染色体的某些位置发生地更为频繁一些，研究者发现，重组更有可能在染色体的中心或末端发生错误，这就表明，卵细胞会尽量减少这些区域中染色体的重组，从而允许其在更可靠的位置发生。

尽管不孕不育可能会因夫妻双方任何一方引起，但当前的治疗往往更侧重于卵细胞方面，这在一定程度上因为卵子出现非整倍性的可能性要比精子高得多，而且除了精子的数量和运动性之外，研究人员很难再对精子进行其它指标的测定。然而，目前研究人员仍然缺乏对精子的遗传特性对不孕和流产的影响进行相关研究，为此，研究人员就想通过研究获得人类不育和生殖健康中“男性因素”的基线，即精子发生非整倍性的频率。研究者Bell说道，我们需要对成千上万个精子进行全基因组关联性研究来得到可靠的统计学数据，DNA目前并没有合适的技术能帮助我们轻易实现这一目的，因此，我们就开发了一种新技术，其能利用微滴分析大量单一细胞的DNA，同时其还能进一步被用于研究精子细胞，研究者将这一方法命名为精子测序技术（Sperm-seq）。

文章中，研究人员共从20名志愿者体内获取了样本，共分析了31，228个精子细胞，精子测序技术能帮助研究人员对每一个精子细胞中的染色体重组（共超过81.3万个）情况进行检测和分析。他们发现，每个人精子发生非整倍性的数量在1%-5%之间，平均为2.5%，这一数据与此前研究者利用显微镜观察染色体亚群的研究结果一致。扩大研究人员对不同精子非整倍性的了解或能帮助精子库和辅助生育诊所更有效地治疗人类的不孕不育症，因为其试图最大限度地提高男性的精子活性并提高夫妻的生育潜能，分析结果显示，除了简单的非整倍性之外，单个精子或许还存在其它多种类型的遗传异常状况。

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进一步研究后，研究者发现，不同人群和精子之间，染色体重组的数量、位点和间距似乎都是不同的，而且在有大量染色体重组的细胞中，染色体的重组现象往往靠得更近，而且在染色体中部的比例要比染色体末端的比例更高一些。在人类和细胞中看到的相同模式真的非常有趣，因为这揭示了一种潜在的调节机制。研究者推测，这些编译或许是因为在减数分裂过程中染色体的压缩程度所驱动的，此前研究结果表明，染色体的压缩程度或与其重组率直接相关。

精子测序技术结果表明，在减数分裂的而不同阶段，染色体之间以及不同的人与人之间，非整倍性的发生频率往往并不相同，研究人员免费提供精子测序协议以推进当前的遗传学研究；在减数分裂期间，蛋白质会故意在染色体的多个位点折断双链DNA，这些中段就会启动DNA的修复工作，长期以来，研究人员想知道在从酵母到人类等有机体中，为何染色体臂的断裂会转化成为重组修复位点，而染色体中心和末端的大部分则不会出现这种状况。为了阐明其中的机制，研究人员在发育的秀丽隐杆线虫卵细胞中破坏了染色体上不同位置的DNA，同时分析了是否这些位点所发生的染色体重组能够正常进行？

研究者表示，位置或许决定了重组是否会成功，染色体臂上的重组进行地很顺利，而染色体中心和末端的重组则很糟糕，在重组形成后，维持染色体附着的“胶水”就会被从错误的地方移除，随后染色体就会分裂并随机分开，最终就会得到携带非整倍体的卵细胞。相关研究结果表明，大多数物种中某些染色体抵御重组的原因或许是其不能支持健康的染色体重组或分类过程，从而就会导致产生对后代不利的异常状况。这项研究中，研究人员在多细胞动物中首次发现染色体重组会被严格调节的机制，从而就能确保正常的染色体分离及避免细胞非整倍体的出现。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Bell， A.D.， Mello， C.J.， Nemesh， J. et al. Insights into variation in meiosis from 31，228 human sperm genomes. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2347-0

【2】Elisabeth Altendorfer，Laura I. Láscarez-Lagunas，Saravanapriah Nadarajan，et al. Crossover Position Drives Chromosome Remodeling for Accurate Meiotic Chromosome Segregation， Current Biology (2020) doi：10.1016/j.cub.2020.01.079

【3】Stacie E. Hughes，R. Scott Hawley. Meiosis： Location， Location， Location， How Crossovers Ensure Segregation， Current Biology (2020) doi：10.1016/j.cub.2020.02.020

【4】New studies show how DNA crossovers can drive healthy， abnormal sperm， egg cell division

by Stephanie Dutchen， Harvard Medical School