两针更比一针强！Science子刊：破解艾滋病疫苗难题的新希望

研制有效的艾滋病疫苗一直面临巨大挑战，其中一个主要原因是导致这种疾病的HIV病毒变异非常快，可以躲避疫苗产生的抗体反应。几年前，麻省理工学院的研究人员发现，在两周内接种一系列剂量递增的艾滋病疫苗，可以产生更多的中和抗体，从而帮助克服部分挑战。然而，短时间内接种多剂量疫苗对于大规模疫苗接种活动来说并不现实。

如今，在一项新的研究中，这些研究人员发现只需间隔一周注射两剂疫苗，就能获得类似的免疫反应。第一剂疫苗的剂量稍小，可使免疫系统做好准备，对第二剂更大剂量的疫苗做出更有力的反应。

相关研究结果发表在2024年9月的Science Immunology期刊上，论文标题为“Two-dose priming immunization amplifies humoral immunity by synchronizing vaccine delivery with the germinal center response”。

这项研究将计算建模和小鼠实验结合在一起，使用一种HIV包膜蛋白作为疫苗。目前，这种疫苗的单剂量版本已进入临床试验阶段，研究者希望建立另一个研究团队，按两剂量方案接种疫苗。

论文共同通讯作者、麻省理工学院教授Arup Chakraborty说：“通过将物理科学和生命科学相结合，我们揭示了一些基本的免疫学问题，这些问题有助于开发这种两剂方案来模拟多剂量方案。”Chakraborty指出，这种方法也可以推广到针对其他疾病的疫苗中。

中和抗体的重要性

全世界每年有超过一百万人感染HIV，其中一些人无法获得抗病毒药物。一种有效的疫苗有可能预防许多这样的感染。目前正在进行临床试验的一种前景看好的疫苗由一种名为包膜三聚体的HIV蛋白和一种名为SMNP的纳米颗粒组成。这种由论文共同通讯作者Darrell Irvine实验室开发的纳米颗粒可以作为一种佐剂，帮助该疫苗获得更强的B细胞反应。

在临床试验中，这种疫苗和其他实验性疫苗都只注射一剂。然而，越来越多的证据表明，一系列剂量的接种能更有效地产生广泛的中和抗体。研究者认为这种七剂量方案之所以效果显著，是因为它模拟了人体暴露于病毒时发生的情况：随着更多的病毒蛋白或抗原在体内积累，免疫系统会产生强烈的反应。

研究发现

在这项新的研究中，研究者研究了这种反应是如何产生的，并探讨了他们是否可以使用较少剂量的疫苗达到同样的效果。论文共同第一作者Sachin Bhagchandani说：“注射7剂疫苗对于大规模疫苗接种是不可行的。我们想找出这种剂量递增接种成功所需的一些关键因素，并探索这些知识是否能让我们减少接种剂量。”

研究者首先比较了一剂、两剂、三剂、四剂、五剂、六剂或七剂疫苗在12天内接种的效果。他们最初发现，接种三剂或更多剂量会产生强烈的抗体反应，而两剂则不会。然而，通过调整剂量间隔和比例，他们发现，在第一剂中接种20%的疫苗，并在七天后的第二剂中注射80%的疫苗，所产生的反应与之前的七剂量方案一样好。

图片来自Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adl3755

机制解析

论文共同第一作者Leerang Yang说：“很显然，了解这一现象背后的机制对于未来的临床转化至关重要。即使人类理想的剂量比例和时间可能不同，但基本的机理原则可能保持不变。”

研究者利用一种计算模型，探索了在每种接种方案下发生了什么。研究表明，当所有疫苗都作为一剂疫苗注射时，大部分抗原在到达淋巴结之前就会被切成碎片。淋巴结是B细胞在称为生发中心的结构内被激活后靶向特定抗原的地方。当只有极少量完整的抗原到达这些生发中心时，B细胞就无法对该抗原产生强烈的反应。然而，极少量的B细胞会产生针对完整抗原的抗体。

因此，第一剂中的少量抗原并不会“浪费”很多抗原，反而会让一些B细胞和抗体产生。如果一周后再接种一次更大剂量的疫苗，这些抗体就会在抗原被分解前与抗原结合，并护送它进入淋巴结。这将使更多的B细胞接触到抗原，并最终产生大量能够靶向它的B细胞。

T细胞增强

Bhagchandani说：“早期的疫苗剂量会产生少量抗体，这些抗体足以与后期剂量的疫苗结合，保护疫苗中的抗原并将它靶向淋巴结。这就是我们如何意识到不需要接种七剂的原因。初始的较小剂量会产生这种抗体，然后当你接种大剂量的疫苗时，疫苗中的抗原可以再次受到保护，因为这种抗体会与它结合，并将它运送到淋巴结。”

T细胞增强这些抗原可能会在生发中心停留数周甚至更长的时间，让更多的B细胞进入并接触它们，从而更有可能产生不同类型的抗体。研究者还发现这种两剂方案能诱导更强的T细胞反应。第一剂可激活树突细胞，从而促进炎症和T细胞活化。然后，当第二剂到来时，更多的树突细胞受到刺激，进一步增强了T细胞反应。总体而言，与单剂疫苗相比，这种两剂方案使T细胞反应提高了5倍，抗体反应提高了60倍。

未来展望

Irvine说：“将之前的‘剂量递增’策略减少到两剂，使其在临床应用中更加切实可行。此外，一些技术正在开发中，可以在一次接种中模拟两剂暴露，这可能成为大规模疫苗接种活动的理想选择。”

研究者目前正在非人灵长类动物模型中研究这种疫苗策略。他们还在研究能在较长时间内注射第二剂疫苗的特殊材料，这可能将进一步增强免疫反应。这一发现不仅为艾滋病疫苗的研发带来了新的希望，也为其他疾病的疫苗开发提供了重要的参考。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Sachin Bhagchandani et al. Two-dose priming immunization amplifies humoral immunity by synchronizing vaccine delivery with the germinal center response. Science Immunology, 2024, doi:10.1126/sciimmunol.adl3755.