Nature：揭示儿茶酚胺在免疫治疗过程中引发细胞因子风暴机制
来源：本站原创 2020-01-29 19:31
2020年1月29日讯/生物谷BIOON/---许多新近开发的强效癌症疗法旨在利用靶向靶肿瘤的免疫反应。但是，这类免疫疗法的一个普遍问题是发生了严重的炎症反应，称为细胞因子风暴（cytokine storm）。在细胞因子风暴中，称为细胞因子的蛋白的水平异常高。这会导致发烧，低血压，心脏问题，并在某些情况下导致器官衰竭和死亡。因此，人们非常有兴趣了解细胞因子风
2020年1月29日讯/生物谷BIOON/---许多新近开发的强效癌症疗法旨在利用靶向肿瘤的免疫反应。但是，这类免疫疗法的一个普遍问题是发生了严重的炎症反应，即细胞因子风暴（cytokine storm）。在细胞因子风暴中，称为细胞因子的蛋白的水平异常高。这会导致发烧，低血压，心脏问题，并在某些情况下导致器官衰竭和死亡。因此，人们非常有兴趣了解细胞因子风暴形成的内在机制，以便开发阻止它的方法，同时不会改变抗癌治疗的疗效。
在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员揭示出蛋白ANP（atrial natriuretic peptide, 心房利钠肽）能够阻断细胞因子风暴，而且他们在免疫细胞中发现了一种自我扩增的产生环路（self-amplifying production loop），该环路产生一类称为儿茶酚胺的分子，包括肾上腺素。他们报道这种儿茶酚胺产生有助于启动和维持细胞因子风暴。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome”。
当免疫细胞识别出指示潜在威胁存在的分子时，它们会释放促进炎症和协调宿主防御的细胞因子。一种可以触发细胞因子风暴的抗肿瘤治疗方法是使用一种称为诺维氏芽孢梭菌NT（Clostridium novyi-NT）的细菌，这种细菌可追踪到在某些肿瘤中发现的低氧环境，并释放引起肿瘤细胞死亡的孢子。确定正确的细菌剂量很困难，而且拥有较大肿瘤且接受高剂量的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠经常会产生致命性的细胞因子风暴，而且这种细胞因子风暴无法通过使用阻断细胞因子或它们的受体发挥作用的抑制剂来加以阻止。
为了确定某些已知的抗炎蛋白是否可以阻止细胞因子风暴，这些研究人员对诺维氏芽孢梭菌NT进行基因改造使得它们分泌抗炎蛋白，并测试它们是否能够有效治疗小鼠体内的肿瘤而不会因较高的细胞因子水平而引起严重的毒副作用。他们的实验表明ANP可以抑制细胞因子风暴。相比于给予不表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠，给予表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠在它们的血液中具有更低的促炎分子（包括细胞因子）水平，而且具有更低的与细胞因子风暴有关的称为髓样细胞的免疫细胞浸润水平。
为了确定ANP如何降低模型系统中的细胞因子风暴，这些研究人员描述了接受表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT治疗的小鼠与接受未经过基因改造的细菌处理的小鼠之间的差异。这表明与ANP相关的免疫反应减弱伴随着这些小鼠的血液中的儿茶酚胺水平降低。儿茶酚胺（比如肾上腺素）因它们在应对急性压力时的战斗或逃跑反应（fight or flight response）中所发挥的作用而广为人知。在战斗或逃跑反应中，某些神经元和肾上腺会释放儿茶酚胺。儿茶酚胺可能起到促进细胞因子风暴的作用的想法似乎是违反直觉的，这是因为此类分子通常用于治疗与细胞因子风暴有关的低血压。但是，众所周知，两种免疫细胞---巨噬细胞和中性粒细胞---会对脂多糖（LPS）之类的炎症刺激物作出反应而产生儿茶酚胺，其中脂多糖是许多细菌感染的标志。
为了研究儿茶酚胺是否可能在驱动强烈的炎症反应中起关键作用，这些研究人员给小鼠提供了脂多糖，而且还给这些小鼠中的一部分提供了肾上腺素。与仅接受脂多糖的小鼠相比，接受肾上腺素和脂多糖的小鼠具有更高的细胞因子水平和死亡率。相反，当他们将脂多糖提供给那些经过基因改造后巨噬细胞缺乏酪氨酸羟化酶（制造儿茶酚胺所需的酶）的小鼠时，它们要比接受脂多糖的巨噬细胞具有完整的酪氨酸羟化酶的小鼠具有更强的存活率，更低的细胞因子和儿茶酚胺水平。当他们用阻断称为α1肾上腺素能受体的儿茶酚胺受体的药物治疗小鼠时，与未接受脂多糖处理的小鼠相比，在接受脂多糖处理的小鼠中，这种药物阻断降低了炎症。
这些研究人员还在不同的严重细菌感染模型系统中证实了儿茶酚胺在由细菌引起的细胞因子风暴中起着重要作用。在两种情况下，他们均发现，与未给予甲酪氨酸（metyrosine, 一种抑制酪氨酸羟化酶的药物）的小鼠相比，给予甲酪氨酸的小鼠具有较低的儿茶酚胺和细胞因子水平，并具有增加的存活率。
下一个关键问题是儿茶酚胺释放是否在免疫细胞因非接触细菌的原因受到活化而引起的细胞因子风暴中起作用。经触发后发动免疫反应的T细胞也可产生儿茶酚胺。某些免疫疗法的目的是通过给予可以激活T细胞的抗体或通过引入经过基因改造后靶向肿瘤细胞的T细胞（称为嵌合抗原受体T细胞, CAR-T）来产生此类活化T细胞。这些方法都可引起细胞因子风暴。为了测试儿茶酚胺是否可能在这种细胞因子风暴中起作用，这些研究人员给一组小鼠施用了T细胞活化抗体，还为这组小鼠中的一部分给予了甲酪氨酸。与未接受甲酪氨酸的小鼠相比，接受甲硫氨酸的小鼠具有更高的存活率和更低的细胞因子水平。
这些研究人员随后让人CAR-T细胞与激活它们的血液癌细胞类型在体外一起培养。这种细胞培养物中的培养基含有儿茶酚胺和细胞因子，如果将肾上腺素添加到这种细胞培养物中，那么这些分子的水平会增加，这就为促进儿茶酚胺产生的自我扩增反应模型提供了支持。
这些研究人员继续将CAR-T细胞给予携带肿瘤的小鼠。在给予CAR-T细胞之前，给其中的一部分小鼠提供ANP或甲酪氨酸，这部分小鼠的细胞因子水平低于仅接受CAR-T细胞的小鼠。但是，这种差异不会影响抗肿瘤治疗的效率，这表明由细胞因子引起的毒副作用与这种治疗的抗肿瘤作用无关。
这些研究人员提供了令人信服的证据证实免疫细胞释放儿茶酚胺的自我扩增环路启动了细胞因子风暴。但是，确定这种环路的详细信息将需要开展进一步的研究。比如，免疫细胞的激活如何促进儿茶酚胺水平的增加，以及儿茶酚胺如何促进细胞因子的产生，这些都是未知的，应当进行研究。另一个谜团是哪种类型的肾上腺素能受体对于儿茶酚胺对人体细胞因子水平的影响至关重要。ANP具有抗炎特性，但是它如何抑制儿茶酚胺产生是另一个未解决的关键问题，这值得进一步开展研究。
这些发现可能会导致在免疫疗法中开发出应对细胞因子风暴的新策略。 CAR-T细胞免疫疗法的小鼠模型表明髓样细胞的激活在驱动细胞因子风暴中起着关键作用---通过抗体或其他方法预先阻止某些细胞因子或它们受体发挥作用可能有效阻止细胞因子风暴。但是，这些研究人员如今确定了儿茶酚胺生产在细胞因子风暴发生中的重要作用，并表明已被批准用于其他临床环境的ANP和甲酪氨酸可能有效地阻止这种并发症。一般认为，细胞因子的产生及其在免疫细胞激活中的作用有助于提高抗肿瘤免疫反应的效率。为了确保抗肿瘤作用不会减弱，在临床上测试靶向儿茶酚胺合成是否可以减少细胞因子风暴时，有必要谨慎进行。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Verena Staedtke et al. Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-018-0774-y.
2.Adrenaline fuels a cytokine storm during immunotherapy
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07581-w
在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心和约翰霍普金斯大学医学院的研究人员揭示出蛋白ANP（atrial natriuretic peptide, 心房利钠肽）能够阻断细胞因子风暴，而且他们在免疫细胞中发现了一种自我扩增的产生环路（self-amplifying production loop），该环路产生一类称为儿茶酚胺的分子，包括肾上腺素。他们报道这种儿茶酚胺产生有助于启动和维持细胞因子风暴。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome”。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0774-y。
当免疫细胞识别出指示潜在威胁存在的分子时，它们会释放促进炎症和协调宿主防御的细胞因子。一种可以触发细胞因子风暴的抗肿瘤治疗方法是使用一种称为诺维氏芽孢梭菌NT（Clostridium novyi-NT）的细菌，这种细菌可追踪到在某些肿瘤中发现的低氧环境，并释放引起肿瘤细胞死亡的孢子。确定正确的细菌剂量很困难，而且拥有较大肿瘤且接受高剂量的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠经常会产生致命性的细胞因子风暴，而且这种细胞因子风暴无法通过使用阻断细胞因子或它们的受体发挥作用的抑制剂来加以阻止。
为了确定某些已知的抗炎蛋白是否可以阻止细胞因子风暴，这些研究人员对诺维氏芽孢梭菌NT进行基因改造使得它们分泌抗炎蛋白，并测试它们是否能够有效治疗小鼠体内的肿瘤而不会因较高的细胞因子水平而引起严重的毒副作用。他们的实验表明ANP可以抑制细胞因子风暴。相比于给予不表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠，给予表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT的小鼠在它们的血液中具有更低的促炎分子（包括细胞因子）水平，而且具有更低的与细胞因子风暴有关的称为髓样细胞的免疫细胞浸润水平。
为了确定ANP如何降低模型系统中的细胞因子风暴，这些研究人员描述了接受表达ANP的诺维氏芽孢梭菌NT治疗的小鼠与接受未经过基因改造的细菌处理的小鼠之间的差异。这表明与ANP相关的免疫反应减弱伴随着这些小鼠的血液中的儿茶酚胺水平降低。儿茶酚胺（比如肾上腺素）因它们在应对急性压力时的战斗或逃跑反应（fight or flight response）中所发挥的作用而广为人知。在战斗或逃跑反应中，某些神经元和肾上腺会释放儿茶酚胺。儿茶酚胺可能起到促进细胞因子风暴的作用的想法似乎是违反直觉的，这是因为此类分子通常用于治疗与细胞因子风暴有关的低血压。但是，众所周知，两种免疫细胞---巨噬细胞和中性粒细胞---会对脂多糖（LPS）之类的炎症刺激物作出反应而产生儿茶酚胺，其中脂多糖是许多细菌感染的标志。
为了研究儿茶酚胺是否可能在驱动强烈的炎症反应中起关键作用，这些研究人员给小鼠提供了脂多糖，而且还给这些小鼠中的一部分提供了肾上腺素。与仅接受脂多糖的小鼠相比，接受肾上腺素和脂多糖的小鼠具有更高的细胞因子水平和死亡率。相反，当他们将脂多糖提供给那些经过基因改造后巨噬细胞缺乏酪氨酸羟化酶（制造儿茶酚胺所需的酶）的小鼠时，它们要比接受脂多糖的巨噬细胞具有完整的酪氨酸羟化酶的小鼠具有更强的存活率，更低的细胞因子和儿茶酚胺水平。当他们用阻断称为α1肾上腺素能受体的儿茶酚胺受体的药物治疗小鼠时，与未接受脂多糖处理的小鼠相比，在接受脂多糖处理的小鼠中，这种药物阻断降低了炎症。
这些研究人员还在不同的严重细菌感染模型系统中证实了儿茶酚胺在由细菌引起的细胞因子风暴中起着重要作用。在两种情况下，他们均发现，与未给予甲酪氨酸（metyrosine, 一种抑制酪氨酸羟化酶的药物）的小鼠相比，给予甲酪氨酸的小鼠具有较低的儿茶酚胺和细胞因子水平，并具有增加的存活率。
下一个关键问题是儿茶酚胺释放是否在免疫细胞因非接触细菌的原因受到活化而引起的细胞因子风暴中起作用。经触发后发动免疫反应的T细胞也可产生儿茶酚胺。某些免疫疗法的目的是通过给予可以激活T细胞的抗体或通过引入经过基因改造后靶向肿瘤细胞的T细胞（称为嵌合抗原受体T细胞, CAR-T）来产生此类活化T细胞。这些方法都可引起细胞因子风暴。为了测试儿茶酚胺是否可能在这种细胞因子风暴中起作用，这些研究人员给一组小鼠施用了T细胞活化抗体，还为这组小鼠中的一部分给予了甲酪氨酸。与未接受甲酪氨酸的小鼠相比，接受甲硫氨酸的小鼠具有更高的存活率和更低的细胞因子水平。
这些研究人员随后让人CAR-T细胞与激活它们的血液癌细胞类型在体外一起培养。这种细胞培养物中的培养基含有儿茶酚胺和细胞因子，如果将肾上腺素添加到这种细胞培养物中，那么这些分子的水平会增加，这就为促进儿茶酚胺产生的自我扩增反应模型提供了支持。
这些研究人员继续将CAR-T细胞给予携带肿瘤的小鼠。在给予CAR-T细胞之前，给其中的一部分小鼠提供ANP或甲酪氨酸，这部分小鼠的细胞因子水平低于仅接受CAR-T细胞的小鼠。但是，这种差异不会影响抗肿瘤治疗的效率，这表明由细胞因子引起的毒副作用与这种治疗的抗肿瘤作用无关。
这些研究人员提供了令人信服的证据证实免疫细胞释放儿茶酚胺的自我扩增环路启动了细胞因子风暴。但是，确定这种环路的详细信息将需要开展进一步的研究。比如，免疫细胞的激活如何促进儿茶酚胺水平的增加，以及儿茶酚胺如何促进细胞因子的产生，这些都是未知的，应当进行研究。另一个谜团是哪种类型的肾上腺素能受体对于儿茶酚胺对人体细胞因子水平的影响至关重要。ANP具有抗炎特性，但是它如何抑制儿茶酚胺产生是另一个未解决的关键问题，这值得进一步开展研究。
这些发现可能会导致在免疫疗法中开发出应对细胞因子风暴的新策略。 CAR-T细胞免疫疗法的小鼠模型表明髓样细胞的激活在驱动细胞因子风暴中起着关键作用---通过抗体或其他方法预先阻止某些细胞因子或它们受体发挥作用可能有效阻止细胞因子风暴。但是，这些研究人员如今确定了儿茶酚胺生产在细胞因子风暴发生中的重要作用，并表明已被批准用于其他临床环境的ANP和甲酪氨酸可能有效地阻止这种并发症。一般认为，细胞因子的产生及其在免疫细胞激活中的作用有助于提高抗肿瘤免疫反应的效率。为了确保抗肿瘤作用不会减弱，在临床上测试靶向儿茶酚胺合成是否可以减少细胞因子风暴时，有必要谨慎进行。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Verena Staedtke et al. Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-018-0774-y.
2.Adrenaline fuels a cytokine storm during immunotherapy
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07581-w
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