治疗COVID-19 抗体药物比小分子更具潜力？
来源：美中药源 2020-04-14 21:45
3月23日，美国微生物学会期刊发表文章阐述了几种治疗新冠药物的机理，其中包括大家熟知的氯喹/羟氯喹，瑞德西韦和抗体药物。文末引用一篇武汉大学中南医院科学家发表的文章，提到抗体药物因其直接作用于新冠病毒，被文章作者寄予更多的希望。药源解析新冠病毒属于正义单链RNA病毒 （positive-sense single-stranded RNA virus），通过其
3月23日，美国微生物学会期刊发表文章阐述了几种治疗新冠药物的机理，其中包括大家熟知的氯喹/羟氯喹，瑞德西韦和抗体药物。文末引用一篇武汉大学中南医院科学家发表的文章，提到抗体药物因其直接作用于新冠病毒，被文章作者寄予更多的希望。
药源解析
新冠病毒属于正义单链RNA病毒 （positive-sense single-stranded RNA virus），通过其外膜上的S蛋白与主要位于人体呼吸道的ACE2受体结合进入人体进而产生炎症。炎症恶化会产生免疫系统的失控，引发细胞因子风暴和急性呼吸窘迫综合症直到最后器官衰竭。受到基础研究和全新药物筛选的时间限制，这个基本公认的机理短期内会是新药发现、主要是老药新用的逻辑框架。氯喹/羟氯喹、瑞德西韦都是大家最近听的最多的新冠治疗药物。虽然还没有严格对照临床试验数据出来证明这两种药的疗效，临床实践中基本世界各国都在尝试使用。
氯喹/羟氯喹是一种用于治疗疟疾的小分子药物，美国总统川普于3月19推荐该药，称其可能对新冠病毒起到治疗作用，随后也引起舆论广泛关注和讨论。目前比较可信的机理是，病毒在进入细胞内体后需要逃离细胞再感染其他细胞。这个逃离过程需要依赖于细胞内体的酸化和与溶酶体的融合， 只能在低pH值下完成。氯喹属于一类被称为阳离子两亲药物的药剂CADs（cationic amphiphilic drugs）。CADs 在酸化的亚细胞区室（如：内体、溶酶体和高尔基体）中会被捕获而呈现高浓度。这样高浓度的CADs 能够在这些细胞器内增加其环境的pH值从而抑制酶功能，也就捣乱了病毒的计划。
新冠治疗的目标之一是控制炎症，帮助各器官正常运行避免病情恶化。氯喹/羟氯喹也可用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，但是其机理一直不明。德国科学家于2月发表于自然通讯的文章假说氯喹/羟氯喹可以减少疫系统发动的自噬功能，能够干扰Toll样受体的信息传递功能来减少细胞因子的产生，从而控制炎症。另外，比利时科学家于2009年发表的文章称，在动物试验中证明氯喹/羟氯喹可以干扰冠状病毒表面受体的糖基化，从而阻止病毒和受体细胞的结合。法国的一项临床试验中，36名较轻症患者中有20名（70%）患者服用羟氯喹（600mg/天），6天以后病毒检测呈阴性。对比之下，只有12.5%的患者在没有服用羟氯喹的条件下自动恢复成病毒检测呈阴性，但这个试验存在诸多设计和执行缺陷。同样在中国的一个百人临床试验中也显示氯喹对减轻新冠患者的肺部炎症有一定作用，可以减短病情持续的时间。这两个临床试验都因为人数不多，情况复杂，而且控制不够严格，综合起来还是难得出有说服力的结论。
吉利德的瑞德西韦则是一种核酸类似物小分子药物，干扰病毒复制。目前认为它可能具有抑制病毒合成依赖RNA聚合酶（RDRP）从而阻断病毒的复制，也可能作为假底物编入病毒RNA。病毒复制干扰剂需要有效针对某种特定的病毒复制过程，其针对有效性目前并没有数据验证。本周吉利德发布了一个无对照临床试验数据，我们在另外一篇文章中报道了此事，更多的临床数据本月后可能会陆续出来。
抗体药物则是大分子药物，其机理是直接与病毒表面蛋白结合、所以特异性最高、干预最直接，多数患者能自愈可能主要依靠是这种机理。再生元的单抗药物瞄准病毒的表面突刺S蛋白，能把病毒的S蛋白作为抗原进行有效识别并与其结合，从而阻断病毒的S蛋白与人体ACE2受体结合达到治疗目的。单抗目前主要在癌症及各种慢性病治疗中显示优势，成功药物比如艾伯维的治疗风湿性关节炎的修美乐，基因泰克治疗乳腺癌的赫赛汀还有再生元用开发的治疗眼部黄斑变性的艾力雅都属于单抗这个领域的药物。相比小分子，单抗药物机理相对清晰，对靶点的选择性比小分子高，故特异性高。好的设计可以高效率击中靶点，减少副作用。但是病毒变异是否会影响单抗药物对病毒的中和能力现在还未知， ADE也是业界一直担心的问题。
氯喹/羟氯喹和瑞德西韦作为小分子药物在临床进程、价格和生产上有优势。氯喹/羟氯喹作为已经批准的成药，临床试验已经开展已经比较深入，其药物批准除临床数据外其它信息应该已经具备或者相对容易取得。如果证明疗效，氯喹/羟氯喹可能将是最便宜可得的药物。瑞德西韦也有一定的药物开发积累，临床试验已经进入三期。假如数据出来不错，批准应该非常快。价格从小分子药物规律来看不会是个大问题。单抗药物的生产成本比小分子药物要高很多，需要依赖生物制药方法生成，耗时耗材耗过程。新冠单抗药物相比前面两种小分子属于全新的项目，一切要从头做起，目前只是在动物试验阶段。就算马上能开展临床试验，也需要尊重临床试验的时间表。另外单抗这个药物本身开发的过程和其后期生产的质量控制环节都是增加成药时间和药物价格的砝码。（生物谷 Bioon.com）
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