英国邓迪大学: 伊马替尼20年后的激酶药物发现:进展和未来方向
来源：生物谷 2021-05-24 09:49
2021年5月21日讯/生物谷BIOON/---英国邓迪大学在Nature Reviews | Drug Discovery杂志上发表了题为"Kinase drug discovery 20 years after imatinib： progress and future directions"的文章。蛋白激酶几乎调节细胞生命的所有方面，其表达的改变或基因
2021年5月21日讯/生物谷BIOON/---英国邓迪大学在Nature Reviews | Drug Discovery杂志上发表了题为"Kinase drug discovery 20 years after imatinib： progress and future directions"的文章。蛋白激酶几乎调节细胞生命的所有方面，其表达的改变或基因的突变会导致癌症和其他疾病。在这里，作者回顾了过去20年来在提高蛋白质和脂类激酶小分子抑制剂的效力和特异性方面取得的显着进展，导致自2001年伊马替尼获批以来，批准了70多个新药。这些化合物对我们现在治疗癌症和非癌症疾病的方式产生了重大影响。本文还讨论了如何面对激酶抑制剂耐药性的挑战和激酶药物发现的未来
图片来源：doi： 10.1038/s41573-021-00195-4.
2001年，第一个激酶抑制剂伊马替尼获得了FDA的批准，为一篇标题激动人心的文章提供了催化剂，蛋白质激酶是21世纪的主要药物靶点？ 伊马替尼可以抑制阿贝尔森(ABL)酪氨酸激酶，它表示为一个放松管制的融合蛋白，称为BCR ABL，在几乎所有情况下，慢性粒细胞白血病(CML)，是由染色体重排，断点集群地区融合基因编码蛋白(BCR)和ABL形成了费城染色体。尽管法舒地尔(一种rho依赖的蛋白激酶抑制剂)和雷帕霉素(一种蛋白激酶TORC1的抑制剂西罗莫司)早在2001年就被批准，但这些化合物的开发和批准都不知道它们的目标蛋白。因此，伊马替尼是首个通过针对特定蛋白激酶开发的药物，用于治疗有待批准的疾病。
在写上面强调的文章时，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂正处于批准的边缘，正如预测的那样，两种这样的抑制剂吉非替尼(也称为易瑞沙)和厄洛替尼(也称为特罗凯)很快就被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。这些药物最初被设计用来抑制EGFR的野生型，在20世纪80年代末，野生型EGFR在许多癌症类型中过表达，并与预后不良有关。然而，作者发现肿瘤对这些抑制剂的高度敏感性与特定的EGFR激活突变有关，这种突变存在于10 - 15%的西方NSCLC患者和30 - 50%的亚洲NSCLC患者中，最终导致了这些药物在EGFR突变患者的临床应用。
这些开创性化合物的成功，尤其是伊马替尼1998年进入临床试验后的惊人疗效，改变了蛋白质激酶作为药物靶点的观念，此前许多制药公司对这种观念持怀疑态度。从那时起，数百种蛋白激酶抑制剂已经被开发出来并在人体上进行了测试，截至撰写本文时，76种蛋白激酶抑制剂已被批准用于临床，主要用于各种癌症的治疗。激酶抑制剂的临床应用也被大规模的基因组研究所促进，这些研究已经确定了一些可能可以用激酶抑制剂治疗的癌症亚群。
自2001年伊马替尼被批准用于治疗CML以来，过去20年激酶抑制剂开发和批准的重要事件的时间轴。
图片来源：doi： 10.1038/s41573-021-00195-4.
这篇综述是为了纪念伊马替尼获批20周年，作者讨论了在改进强效和特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的开发，在对抗癌症治疗中对这些抑制剂的耐药性问题，联合治疗的潜力，与其他类型的治疗方法相比，激酶抑制剂在临床中的疗效以及激酶抑制剂的开发用于治疗癌症以外的疾病。最后，作者试着预测未来20年激酶药物的发现会是什么样子。（生物谷 Bioon.com）
参考资料
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