不限癌种！礼来RET抑制剂Retevmo获美国FDA批准：治疗RET基因融合阳性实体瘤！

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2022年09月27日讯 /生物谷BIOON/ --礼来（Eli Lilly）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已加速批准其精准肿瘤学药物Retevmo（selpercatinib，塞尔帕替尼，40mg和80mg胶囊）：用于治疗在先前系统治疗期间或之后疾病进展、或没有其他令人满意替代治疗选择的、RET基因融合阳性、局部晚期或转移性实体瘤患者。该适应症基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）数据在加速审批程序下获得批准。该适应症的持续批准将取决于验证性临床试验中临床益处的验证和描述。

Retevmo是一种强效、口服、高度选择性、转染期间重排（RET）激酶抑制剂，能够阻断RET激酶，阻止癌细胞生长。该药开发用于治疗存在RET基因异常的广泛类型癌症患者。

值得一提的是，Retevmo是第一款也是唯一一款被批准用于RET基因融合阳性晚期或转移性实体瘤成人患者的RET抑制剂，无论其肿瘤类型如何。支持该项批准的LIBRETTO-001试验的不限癌种（tumor-agnostic）数据显示，在多种类型肿瘤中，Retevmo治疗的总缓解率（ORR）为44%。

除了上述“不限癌种”适应症，FDA还将Retevmo的一项加速批准转为了常规批准：用于治疗经FDA批准的一款检测产品证实为RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2020年5月，Retevmo获得FDA加速批准：用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者（NSCLC、甲状腺髓样癌[MTC]、其他类型的甲状腺癌）。此次常规批准，扩大了Retevmo治疗NSCLC的标签范围，将局部晚期疾病患者纳入在内。

LIBRETTO-001试验联合研究员、德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症研究治疗学副教授兼Vivek Subbiah表示：“LIBRETTO-001试验结果表明，selpercatinib在RET驱动的癌症（包括胰腺癌、结肠癌和其他需要新治疗方案的癌症）患者中，针对多种肿瘤类型显示出具有临床意义和持久的疗效。这些数据和FDA对不限癌种适应症的批准，强调了对多种肿瘤类型患者进行常规、全面基因组检测的重要性。”

礼来肿瘤学首席医学官David Hyman博士表示：“自最初获得加速批准以来，Retevmo已经改变了携带RET基因改变的癌症患者的治疗模式。Retevmo是第一个也是唯一一个在NSCLC中同时获得不限癌种加速批准和传统批准的RET抑制剂，进一步支持其为不同肿瘤类型的患者提供有意义的临床益处的能力。”

据估计，RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

Retevmo是一种强效、口服、高度选择性、转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。Retevmo旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，开发用于治疗肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。

上述“不限癌种”加速批准和NSCLC常规批准，基于关键性1/2期LIBRETTO-001试验数据的支持。该试验是使用RET抑制剂治疗RET驱动癌症患者的最大规模临床试验。这项多中心、开放标签、多队列研究纳入了包括NSCLC在内的局部晚期或转移性RET驱动实体瘤患者。主要疗效结果为ORR和DOR，由盲法独立审查委员会（BIRC）评估。预先指定的次要终点包括中枢神经系统（CNS）ORR和CNS DOR。

——RET融合阳性实体瘤：在“不限癌种”数据集内的41名患者中，最常见的癌症是胰腺癌（27%）、结直肠癌（24%）、涎腺癌（10%）和未知原发癌（7%）。37名患者（90%）之前接受过系统治疗（中位数：2次[范围0-9]；32%接受过3次或更多）。疗效结果总结如下：

总体疗效数据（图片来源：礼来）

——RET融合阳性NSCLC：接受过铂类化疗以及初治（treatment-naive）RET融合阳性NSCLC患者的疗效结果总结如下：

NSCLC疗效数据（图片来源：礼来）

CNS转移RET融合阳性NSCLC患者的疗效结果：（1）先前接受过治疗CNS转移RET融合阳性NSCLC患者中，颅内病灶ORR为87.5%（n=14/16）；39%的缓解者颅内DOR≥12个月。（2）初治CNS转移RET融合阳性NSCLC患者中，颅内病灶ORR为80%（n=4/5）；38%的缓解者颅内DOR≥12个月。

在LIBRETTO-001安全性评估人群（n=796）中，晚期实体瘤患者最常见的不良反应(≥25%）为水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见的3级或4级实验室异常(≥5%）淋巴细胞减少，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，钠降低，钙降低。（生物谷Bioon.com）

原文出处：FDA Approves Lilly's Retevmo® (selpercatinib), the First and Only RET Inhibitor for Adults with Advanced or Metastatic Solid Tumors with a RET Gene Fusion, Regardless of Type