NEJM：科学家进行人类临床试验利用CRISPR-Cas9基因魔剪来剔除编码甲状腺素运载蛋白淀粉样变性的基因

2021年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --转甲状腺素淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis）又称为ATTR淀粉样变性，其是一种威胁患者生命的疾病，主要特点表现为错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）在组织中逐渐积累，主要表现为神经组织和心脏组织。NTLA-2001是一种体内进行基因编辑的治疗性制剂，其主要通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性，其基于CRISPR-Cas9而被开发，主要包括一个包裹编码Cas9蛋白的信使RNA的脂质纳米颗粒和一个靶向作用TTR的单一导向RNA分子。

图片来源：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454

近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究进行了首个涉及在体内利用CRISPR对人类基因编辑的临床试验；文章中，研究者所开发的这种CRISPR技术能帮助治疗ATTR淀粉样变性患者，同时研究人员还对6名患者注射了名为NTLA-2001的疗法以作为1期临场试验的一部分。

ATTR淀粉样变性是一种遗传性障碍，其主要涉及TTR错误蛋白质，患者会在其神经细胞经历痛苦的蛋白质积累；在大多数情况下，ATTR淀粉样变性是进行性和致命性的。文章中，研究人员试图通过编辑TTR基因的方式来帮助治疗某些患者，使其能够模拟未患病的患者。

这种疗法由携带基因组编辑器至肝脏的脂质纳米颗粒组成，该过程的读一部分涉及对所有编辑的基因进行指导，而第二部分则涉及利用RNA信息来传递进行基因编辑。在试验中，患者被分为多组，每一种都接受不同剂量的NTLA-2001疗法，随后对患者进行测试的结果显示，那些接受0.1mg剂量疗法的患者机体中TTR蛋白的水平下降了52%，而接受0.3mg剂量的患者机体中TTR的水平则平均下降了87%。

基于蛋白数据库 ID 5AXW中来自金黄色葡萄球菌的CRISPR相关蛋白Cas9（图中白色位置）

图片来源：Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)

研究者指出，接受高剂量疗法的患者所得地结果优于接受名为RNAi药物patisiran治疗的患者，这类患者机体中TTR蛋白的水平平均下降了80%，并不足以抑制疾病的进展；此外研究者还发现，他们所采用的方法只需要一剂用药，而药物patisiran则必须定期给患者服药；而且临床试验中并没有一名病人报告NTLA-2001疗法所产生的任何不良反应。研究人员建议，这种新型疗法或许还需要后期进一步测试，下一步他们将会给予患者更高剂量的NTLA-2001疗法来观察是否能将TTR蛋白的水平降低至阻止疾病进展的程度，如果这些测试成功的话，研究人员将会招募大量的患者来检测这种疗法。

综上，本文研究结果表明，在一小部分患有遗传性ATTR淀粉样病变并伴有多发性神经病变的患者中，进行NTLA-2001疗法或会给患者带来轻微的不良反应，但却能通过敲除TTR基因来降低患者血清中的TTR蛋白的水平。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Julian D. Gillmore, M.D., Ph.D., Ed Gane, M.B., Ch.B., Jorg Taubel, M.D., et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis, New England Journal of Medicine (2021). DOI: 10.1056/NEJMoa2107454