Nat Commun：揭示多巴胺帮助改善帕金森疾病患者的分子机制

2022年1月17日 讯 /生物谷BIOON/ --酪氨酸羟化酶（TH）能催化多巴胺和其它儿茶酚生物合成的限速步骤，而其功能障碍会导致多巴胺缺乏和帕金森病的发生；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Structural mechanism for tyrosine hydroxylase inhibition by dopamine and reactivation by Ser40 phosphorylation”的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究深入理解了多巴胺的合成是如何在大脑中被调节的，相关研究结果或有望帮助阐明诸如帕金森等疾病发生背后的分子机制。

科学家揭示多巴胺帮助改善帕金森疾病患者的分子机制。

图片来源：University of Bergen

在大脑中有数十亿个神经细胞，其之间会利用称之为神经递质的信号分子来相互交流沟通，其中一种神经递质就是多巴胺，其被很多人称之为“幸福荷尔蒙”，除了能诱发奖励和满足感外，多巴胺对于机体的运动控制、注意力集中、学习和注意力也非常重要，而多巴胺的重要性在帕金森疾病患者中变得非常明显，在这些患者的大脑中，合成和分泌多巴胺的细胞会发生死亡，这些细胞称之为多巴胺能神经元，其能充当小型多巴胺工厂的角色；帕金森疾病患者机体的精神和身体症状只有当这些细胞中大约一半消失时才会出现，这意味着疾病只有在患者机体中发生大量损害时才会被发现，对大脑中多巴胺系统进行研究的目的之一就是阐明如何在早期阶段检测帕金森疾病及其相关疾病？

研究者Marte Innselset Flydal说道，以这种方法我们就能找到药物来预防疾病进一步发展。酶类是一种特殊的蛋白质，其能在机体充当化学反应的催化剂，酶类的三维结构对于其活性和调节机制是非常必要的，在产生多巴胺的细胞内存在大量名为酪氨酸羟化酶（TH）的酶类。诸如此类3D结构就能告诉研究人员细胞过程是如何在原子水平上发生的，同时也能告诉研究人员如何寻找靶向性疗法来纠正酶类中的错误，比如通过疾病突变所发生的错误等，对于TH而言，这种突变就会引发TH缺乏症，而其是一种被归类为帕金森疾病亚型的神经系统疾病。

文章中，研究人员想通过研究理解蛋白质在结构水平上是如何发挥作用的，换句话说，研究者想尝试寻找突变是如何引发蛋白质功能缺陷的，以及这种缺陷又是如何被修复的，TH的专门任务就是将酪氨酸转化为左旋多巴，从而再进一步由另外一种酶类转化为多巴胺，众所周知，TH是调节机体多巴胺合成的关键酶类，但在结构层面上其是以何种方式发挥作用的，研究人员尚不清楚。科学家们此前一直知道多巴胺能调节其自身的产生，同时多巴胺还能与TH酶结合来对其失活；这种调节机制被称为负反馈机制，其能确保当细胞拥有充足的多巴胺时多巴胺的合成通路就会被关闭。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27657-y

研究者Rune Kleppe指出，当多巴胺的水平再次下降时，细胞中的特殊信号通路就会被激活，从而就会导致TH被修饰，即通过所谓的磷酸化过程，进而引发多巴胺被释放同时也会使得酶类被重新激活；这些调节性机制之间的相互作用或能帮助研究人员在细节层面上对其深入理解。这些知识也能为研究人员提供机会来开发治疗神经精神性和神经退行性疾病的新型疗法。

本文研究结果是科学家们长期研究所得到的产物，他们使用具有较高分辨率的精密冷冻电镜技术确定了蛋白质的3D结构；冷冻电镜对于发现TH的外观至关重要，同时还能让研究人员观察到当其与多巴胺结合时的变化情况。综上，本文研究结果表明，研究人员揭示了多巴胺的抑制和稳定作用以及被S40磷酸化反作用背后的分子机制，而这是维持多巴胺和TH之间平衡的关键调节机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bueno-Carrasco, M.T., Cuéllar, J., Flydal, M.I. et al. Structural mechanism for tyrosine hydroxylase inhibition by dopamine and reactivation by Ser40 phosphorylation. Nat Commun 13, 74 (2022). doi：10.1038/s41467-021-27657-y