Cell：揭示身体中的B细胞如何确保多样化的免疫反应

在生发中心（germinal center）中争夺位置的细胞面临着残酷的录取过程。作为一种免疫系统训练学院，生发中心在接触病原体或疫苗后形成，旨在帮助B细胞完善它们对威胁作出的反应。只有对病原体或疫苗具有最高亲和力的B细胞才能进入这些结构，在那里它们经历了一波又一波的突变，以产生更强的抗体。

但这一过程中的一个怪异现象长期以来一直让科学家们感到困惑：生发中心似乎随着时间的推移而改变了录取标准。在生发中心存在的后期阶段，对病毒几乎没有亲和力的B细胞充斥着这个曾经独占的场所，最终占到录取数量的30%。如今，在一项新的新研究中，来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员详细描述了这一现象，并指出高亲和力的B细胞---也就是在早期阶段将较差亲和力的B细胞排除在外的那些B细胞---在晚期阶段的生发中心中引发了这种转变。这些发现为免疫系统如何对诸如SARS-CoV-2和HIV之类的病原体感染作出反应提供了新的启示。相关研究结果发表在2023年1月5日的Cell期刊上，论文标题为“Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response”。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学的Michel C. Nussenzweig教授说，“生发中心是不断接收B细胞的开放结构。随着时间的推移，加入的门槛降低了，这导致了一群更加多样化的B细胞。”

生发中心内部

在这项新的研究中，Nussenzweig及其同事追踪了小鼠生发中心中的B细胞。他们首先证实，在早期的生发中心，B细胞根据它们与疫苗抗原结合的能力进入。由于生发中心中的抗原供应有限，高亲和力的B细胞（那些具有特别善于结合抗原的受体的B细胞）抓住了抗原，并被正式接纳进入生发中心。低亲和力的B细胞则被丢在外面瞎转悠。

那么，这些低亲和力的B细胞是如何进入晚期的生发中心的？经过进一步调查，这些作者发现，在晚期的生发中心，高亲和力的B细胞开始产生抗体，与呈递抗原的树突细胞结合。一片密集的抗原-抗体复合物开始堵塞该区域，并出现了相当于分子交通堵塞的情况。其结果是以前稀缺的抗原突然变得唾手可得。低亲和力的B细胞与周围的任何抗原结合，这就是它们进入生发中心的门票。

矛盾的是，这意味着在早期阶段将低亲和力B细胞赶出生发中心的高亲和力B细胞，最终启动了这些亲和力较差的B细胞最终被接纳的过程。Nussenzweig说，“我们的论文不仅概述和记录了这一现象。它还表明，它发生的机制是抗体依赖性的。”

一把双刃剑

从理论上讲，将初始B细胞（naive B cell）引入生发中心是为了实现免疫系统的一个大目标。Nussenzweig说。“多样性是免疫的一个关键特征。整个免疫系统做了很多事情来最大化多样性，生发中心通过降低进入门槛和让更多的B细胞加入来努力实现多样化的免疫反应。”

初始B细胞在进入晚期的生发中心时有较少的时间进行突变，它们的结果将不可避免地与那些一直存在的高亲和力B细胞不同。遭遇到病原体的免疫细胞中的这种多样性是帮助还是阻碍，取决于有关的病毒。Nussenzweig说，“这可能是一个非常积极或非常消极的事情。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.11.032。

以SARS-CoV-2为例，这种病毒有多个抗原位点（称为表位），抗体可以利用这些表位识别并结合这种病毒。离开生发中心后，初始B细胞会产生与成熟的B细胞不同的抗体，这些抗体会附着在不同的表位上---每种都从自己的角度攻击这种病毒。如果病毒发生突变后导致一种抗体不那么有效或过时，其他抗体就能提供覆盖。Nussenzweig说，“多样性提供了更多的靶标，可以针对一种分子的其他部分产生抗体。对于SARS-CoV-2来说，这是非常棒的，部分原因是当我们遭受感染时，我们有能力抵御它的变体。”

HIV则不然，这种病毒的表位很少。正如Nussenzweig及其同事们在近期的一项研究（Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05609-w）中所描述的那样，如果身体检测到过剩的微弱有效的抗体，它就会关闭整个抗体生产线的生产。就这项新的研究而言，多样化的反应增加了低亲和力抗体与HIV的唯一表位较差结合的可能性，这可能导致身体的大部分免疫反应失效。本来效果更好的类似抗体可能永远不会被允许形成。对于HIV来说，这妨碍了有效疫苗的形成。

这些作者希望他们的研究结果将为未来的疫苗开发尝试提供信息，同时也完善了免疫学家对身体如何对疾病作出免疫反应的理解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thomas Hägglöf et al. Continuous germinal center invasion contributes to the diversity of the immune response. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.11.032.