Trends in Pharmacological Sciences:靶向NKCC1在脑疾病中的药理工具

脑疾病

来源：本站原创 2021-10-28 11:33

进口氯离子NKCC1和出口氯离子KCC2是神经元氯离子浓度的关键调节剂。NKCC1/KCC2表达缺陷与多种脑疾病相关。

进口氯离子NKCC1和出口氯离子KCC2是神经元氯离子浓度的关键调节剂。NKCC1/KCC2表达缺陷与多种脑疾病相关。临床前/临床研究表明，美国FDA批准的利尿剂布美他尼的NKCC1抑制是多种神经疾病临床前/临床研究的潜在治疗策略。

然而，布美他尼的大脑穿透能力差，通过抑制肾脏的NKCC2而导致不必要的利尿。为了克服这些问题，越来越多的研究报告了更多的脑穿透和/或选择性布美他尼前药物、类似物和新的分子实体。在这里，作者回顾了NKCC1药物抑制作为一种神经系统疾病的有效策略的证据。作者还讨论了布美他尼的优点和局限性，以及新的NKCC1抑制剂作为治疗脑疾病的药物的好处和风险。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34620512/

在神经元中，钠(Na+)钾(K+) Cl转运体亚型1 (NKCC1, SLC12A2)和K+ Cl转运体亚型2 (KCC2, SLC12A5)是细胞内氯离子浓度([Cl -]i)的关键调控因子。在中枢神经系统(CNS)中，NKCC1作为Cl -输入体，在早期发育的未成熟神经元中高度表达。相反，KCC2在发育早期表达相对较低(导致NKCC1/KCC2比例较高)，在出生后期间表达增加，并在成熟神经元中更高表达(导致NKCC1/KCC2比例较低)。NKCC1和KCC2对[Cl]i的精细调控对大脑发育(包括细胞增殖和凋亡、神经元迁移和成熟)至关重要。此外，NKCC1和KCC2是神经元突触可塑性和维持适当的兴奋/抑制平衡的关键，这是大脑功能的基础。

有缺陷的NKCC1/KCC2表达比率通常与几种神经和精神疾病有关。特别是，大量且不断增长的文献报道了临床前和临床研究，表明NKCC1上调和/或KCC2下调(导致NKCC1/KCC2比例增加)是神经发育、侮辱诱发的神经和神经退行性疾病的基础。通过使用布美他尼(一种非选择性NKCC1抑制剂)抑制NKCC1来恢复神经元[Cl]i，首次证明NKCC1作为临床前(动物模型)和临床研究(患者)几种神经疾病的有价值的靶点的概念。

Bumetanide是FDA批准的Henle利尿剂增厚升环(TAL)，通过抑制肾脏转运蛋白NKCC2发挥作用。由于其强大的利尿作用，布美他尼目前仅用于治疗充血性心力衰竭引起的水肿和肿胀，急性肺充血，以及肝脏和肾脏疾病。值得注意的是，通过RNAi下调NKCC1在啮齿类动物模型中[例如，精神分裂症、亨廷顿病(HD)、唐氏综合征(DS)和胶质瘤细胞]提供了NKCC1作为一些大脑疾病的靶点的更直接的证据。在这里，作者总结了表明NKCC1和/或KCC2表达改变参与脑疾病发病机制的研究，并将NKCC1抑制剂正在开发的多种适应症背景化。

神经发育障碍(NDs)包括与大脑发育缺陷有关的各种情况。NDs的特征是核心行为异常，这在不同的疾病中有所不同[例如，自闭症谱系障碍(ASD)中的社交障碍和重复行为，以及DS中的记忆缺陷]。尽管NDs的核心行为和病因不同，但它们有一些共同的并发症，包括睡眠障碍、焦虑和癫痫易感性增加。这些都受到gaba能传递的强烈调控，与动物模型和NDs患者中NKCC1/KCC2表达的改变一致。值得注意的是，苯二氮卓类药物的不良反应(例如，焦虑源效应与焦虑抑制效应)已在NDs患者中被描述，指出gaba能信号的去极化转移，可能是由于Cl稳态的改变。