国家药监局发布一号文件 真实世界证据支持药物监管

1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。

这被认为是里程碑事件，真实世界研究（ RWE）将会是药品研发的重要方向。

对于新药， RWE可以在一定程度上减少3期临床试验的成本；对于扩适应证的药品，可以直接免去3期临床试验。

罕见病药物准入、广谱药物（例如PD-1抑制剂）新适应证审批、中医药再评价，被认为最快能获益。

但临床试验仍将是新药上市的主流，真实世界证据是辅助和补充。真实世界数据基础还不够，数据指导细则正在研讨推进。

1月7日晚上，国家药监局（NMPA）发布2020年第一号文件，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。

业界和学界都对其评价颇高。“这是一个里程碑式的事件，因为它是从监管理念上的极大的转变”，中山大学药学院医药经济研究所所长宣建伟认为。

上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林也指出，“真实世界研究（RealWorld Research/Study，RWR/RWS）适应了当前科学发展的方向。”

“真实世界研究将会是药品研发的一个重要方向”，零氪科技联合创始人兼首席运营官罗立刚说，早在去年5月征求意见稿发布时，在医药界已经引起很大的震动。新药研发耗时长、成本高，从而造成患者负担重，这是世界难题，在降低药物研发成本方面，“真实世界研究可以说是为数不多的创新方向之一。”

药企非常欢迎真实世界证据（Real WorldEvidence，RWE），一家跨国药企的管理人员认为，“之前已有很多药品通过真实世界数据获批新适应证”，“以前可能是实在没有办法的情况下，我们会考虑真实世界数据，有了政策之后，大家会更方便，或者说更早期去讨论使用真实世界证据”。

真实世界研究，是和随机对照临床试验(RandomizedControlled Trial，RCT)相对应的循证医学研究方法。

简单来说，RWS从传统循证临床科研以外的真实世界数据（RealWorld Data，RWD）中挖掘信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，通过分析得到真实世界证据，以支持医疗产品监管决策。

2016年12月美国通过的《21世纪治愈法案》，通常被视为真实世界证据支持药物和其他医疗产品的监管决策、加快医药产品研发的起点。在这之后，RWS已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且极具挑战性的问题。

国家药监局此次《指导原则》的发布，仅仅比美国晚了3年，中国在新药审评审批上的创新，越来越快了。

罕见病药物准入、广谱药物（例如PD-1抑制剂）新适应证审批、中医药再评价，被认为是最快能从《指导原则》中获益的方向。

罕见病患者最有可能受益

《指导原则》对真实世界证据支持药物监管决策给出了五项应用范围，其中第五项是其他，而前四项很具体：

（一）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；

（二）为已上市药物的说明书变更提供证据；

（三）为药物上市后要求或再评价提供证据；

（四）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。

对第一项，罕见病患者被认为是最有可能受益的人群。

全世界已知的罕见病约有7000种，其中只有约6%的疾病有药可治，全世界都在加快罕见病药物的研发和审批速度。

中国有2000万左右罕见病人。2018年5月，国家发布《第一批罕见病目录》，纳入121种罕见病，大约影响300万名患者。截至2018年12月，其中74种在美国或欧盟、日本等地有162种治疗药品。当中只有83种在中国上市，可治疗53种罕见病。2019年，NMPA新批准8款罕见病药物，用于治疗8种罕见病，其中6种为《第一批罕见病目录》所收录。

每一种罕见病药物，几乎就代表了一个群体的生存希望。健闻前几天的文章《国家医保局密集答复罕见病提案，下一步继续将孤儿药纳入医保》的留言中，就有很多类型的罕见病患者在呼唤新药。

但有一半国外已获批的罕见病药物未能进入中国，很重要的原因就在于临床试验很难完成。传统的临床试验需要一个实验组和一个对照组，罕见病人本来就很稀少，想要招募到足够的病人入组就成了最大的挑战。但如果能用真实世界数据来展示疾病的自然特征，将它和实验组进行对比，就可以少招募一半的病人，这无疑会大大减轻药企的成本，加快罕见病新药在国内的注册上市。

另外，对适应证很广谱的药物，比如像PD-1抑制剂，新药上市之后，通常有很多超适应证用药的情况，怎么去迅速扩展更多适应证，真实世界研究是非常好的一种方法。

真实世界证据助力审批先例

药物通过真实世界数据获批新适应证已有先例。《指导原则》中公布了贝伐珠单抗案例。

贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

2018年10月，国家药监局将贝伐珠单抗的适应证从“联合卡铂与紫杉醇的化疗”扩大到“联合以铂类为基础的化疗（包括顺铂、卡铂+培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物）”。

背后的证据支持正是来自于山东省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院和中国医学科学院肿瘤医院三家医院的真实世界数据。以山东省肿瘤医院为例，在一项入组1352例患者的真实世界回顾性研究中，接受贝伐珠单抗+化疗一线治疗的患者，中位总生存期比单纯接受化疗的患者延长3个月，且不良反应可耐受。

真实世界数据指导细则正在研讨推进

真实世界证据对药物研发来说，最直接的价值就是降低成本。

新药研发时间长、成本高、成功率低，很多年前有一款新药平均研发10年、成本10亿美金的说法，最近几年，这个成本还在上升。

前FDA审批官、国家药品审评中心（CDE）首席科学家何如意曾指出，目前药物研发成本过高的趋势不可持续，必须利用新方式降低药物研发成本，其中一个方法就是利用真实世界数据支持审评，可以部分取代目前药物研发中的临床试验，节省药物研发成本。

这也是药企欢迎真实世界证据的原因之一，前述跨国药企的管理人员说，对于新药研发， RWE可以在一定程度上减少3期临床试验的成本；对于扩适应证的药品，可以直接免去3期临床试验。

“对于符合RWE要求的企业来讲，它的成本和时间将会急剧的降低，尤其是广谱药拓适应证，用RWE非常好”，但是罗立刚认为，RCT还会是新药上市的主流，RWE作为一个辅助和补充。

“在政策初期，药企如果掏得起RCT的钱，可能还是会优先选择RCT，毕竟RWE是个新东西，还需要不断进一步验证。”罗立刚甚至断言，“政策实施之后，会有很多的企业会去尝试发起RWE研究，但是最终能够跑下来，能够真正拿到有效可靠的证据，不会太多。”

之所以这样断言，是因为作为RWE的前提的真实世界数据(RWD)基础还不够。

真实世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顾性的，基于历史数据进行注册审批。基于历史数据的研究并不完全取决于企业本身是否有能力，更重要的是目前数据的可获得性，以及它们的质量是否能够满足注册的需要。

过去，医疗系统内的数据本就不是为了注册需要，主要是出于监管的需要，比如医保系统首要是为了满足医保作为支付监管的任务，但是真实世界研究需要注册申请、评估效果、说明产品有效性、安全性的数据，原有系统的数据丰富程度还不够。

当看到最新发布的《指导原则》时，出乎罗立刚意料的是，当中大篇幅地提出了对于真实世界数据的表述，包括数据相关性和可靠性的评估以及统计方法和研究方法的介绍。“这说明监管部门在政策的制定上非常落地。”

如果说《指导原则》的出台是为真实世界证据的应用确立了规范，那么接下来政策的顺利落地还将需要更多的细则和标准。据罗立刚了解，关于真实世界数据的指导细则也研讨推进中，“规定什么样的真实世界数据可以获得真实世界证据，进而拓适应证”。

金春林也认为，配合政策的落地，一定还会有更为明细的“游戏规则”，而规则的制定不仅需要由CDE主导，还需要CDE发动专家网络的力量共同来开发，包括研究型医院、国家级研究中心等都应当共同参与。

吃伟哥的小女孩，会不会最早获益？

2019年9月，有一条短视频在网络热传。河南省许昌市一位8岁女孩小雅，跑到药店，竟然说要买伟哥，而且一买就是十盒，每盒500元。略微有点尴尬的场景，近年来不断上演。面对别人异样的眼光，小雅妈妈只能一次又一次忍泪解释——女儿是肺动脉高压患者，吃伟哥能救命。

小雅所患的特发性肺动脉高压，是《第一批罕见病目录》中的一种，这一类患者很年轻，生活质量却极低，一旦诊断后平均寿命不到三年，外表健全却行动受限，日常的走路对他们来说也是种痛苦的折磨。

针对肺动脉高压的药物，有十几款，而没有获批适应证的“伟哥”是最便宜的。比如小雅，每个月费用3000元左右，而其他药物需要6000-30000元。

爱稀客罕见病关爱中心针对会员患者发起的一项调查发现，在国内，使用“伟哥”类药物治疗肺动脉高压的患者占到总人数的50.8%。《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》中，把西地那非列为一线治疗药物。

中国工程院院士钟南山等人希望推动西地那非纳入医保，但没有适应证，肺动脉高压患者就没法获益。

2005年，美国FDA已经批准西地那非（商品名为瑞肺得Revatio，和万艾可的颜色、剂量等有区别）治疗成人肺动脉高压（不含17岁以下儿童），但在中国，因为肺动脉高压发病率低，而临床试验投入大，预期获利不明朗的情况下，药企去申请增加适应证的动力并不大。

真实世界研究，是解决这一困境的希望。特发性肺动脉高压患者对西非那地（伟哥类药物）新增适应证的期盼，集合了《指导原则》中第一和第二两大应用范围。

随着新政落地，吃伟哥的小女孩会不会成为最早获益的人群之一？(生物谷Bioon.com)