C型尼曼-匹克病(NPC)新药：首创热休克反应诱导剂Miplyffa(arimoclomol)撤回欧盟上市申请!
来源：本站原创 2022-03-25 02:17
目前，仅有一种NPC治疗药物miglustat(麦格司他)，已在中国上市。
热休克蛋白HSP70的功能（图片来源：orphazyme.com）
2022年03月24日讯 /生物谷BIOON/ --Orphazyme A/S公司近日宣布，已决定在欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）定于本月晚些时候就Miplyffa（arimoclomol）治疗C型尼曼-匹克病(NPC)进行最终投票并发表意见之前，撤回其在欧洲的营销授权申请（MAA）。今年2月23日，CHMP已对arimoclomol做出了消极趋势投票。趋势投票表明，CHMP目前的方向是，在2022年3月底召开会议时不会建议批准arimoclomol。Orphazyme公司认为，CHMP的这一立场在月底时不太可能改变。
在美国监管方面，2021年6月，FDA针对arimoclomol的新药申请（NDA）发送了一封完整回应函（CRL）。作为在美国寻求监管途径的一部分，Orphazyme将继续致力于向美国食品和药物管理局（FDA）重新提交arimoclomol的新药申请，并计划在2022年第2季度请求召开C类会议。
NPC是一种极为罕见的毁灭性的神经退行性疾病，存在着显著的未满足医疗需求。arimoclomol是一款首创（first-in-class）热休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的产生，HSP可以拯救有缺陷的错误折叠蛋白，改善溶酶体功能。arimoclomol开发用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC），目前已在10个1期、4个2期和3个关键2/3期试验中进行了研究。
arimoclomol在美国和欧盟已被授予治疗NPC的孤儿药资格（ODD）。此外，FDA已授予arimoclomol治疗NPC的快速通道资格（FTD）、突破性药物资格（BTD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）。
arimoclomol分子结构式（图片来源：Wikipedia）
arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物，该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可放大热休克蛋白（HSP）的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。HSP可以挽救缺陷性的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体、改善溶酶体（lysosomes）功能。
arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿过血脑屏障，进入大脑。该药通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体，将这些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质可能是导致多种疾病和症状的原因。
目前，arimoclomol正被开发作为一种潜在疗法，用于4种罕见病的治疗，包括：2种溶酶体贮积症（C型尼曼-匹克病[NPC]和戈谢病[GD]）和2种神经肌肉疾病（散发性包涵体肌炎[sIBM]，肌萎缩性侧索硬化症[ALS]）。该药已在10项1期、4项2期、3项关键性2/3期临床试验中进行了研究。
NPC患者Adam（图片来源：nnpdf.org）
C型尼曼-匹克病（NPC）是一种遗传性、渐进性、使人衰弱的、常常致命的神经内脏疾病。该病属于一个被称为溶酶体贮积病的家族，是由导致NPC蛋白缺陷的突变引起。因此，通常由溶酶体清除的脂质在组织和器官（包括大脑）中积聚，并驱动疾病病理学。在美国和欧洲，NPC患病人数估计为1800人。
NPC是一种毁灭性的疾病，对疾病修正疗法（DMT）存在着迫切需求。在美国，尚无批准治疗NPC的疗法。如果获得批准，arimoclomol将成为美国第一个治疗NPC的药物。在欧洲，Zavesca（miglustat，麦格司他）于2009年获得批准，是唯一治疗NPC的药物。在中国，miglustat已于2017年批准上市，商品名为泽维可（麦格司他胶囊），用于成人及儿童NPC患者的进行性神经症状的治疗。
来自关键2/3期随机安慰剂对照试验（CT-ORZY-NPC-002）的数据表明，arimoclomol在稳定NPC神经系统进展方面具有积极作用，特别是≥4岁患者亚组以及接受miglustat（麦格司他）作为常规临床护理的患者亚组中。治疗2年期间，arimoclomol对疾病进展表现出持续改善作用。此外，最初随机分配接受安慰剂的患者，在转向arimoclomol治疗后，病情进展减少了90%。
arimoclomol已被证明对NPC的疾病进展有临床意义的作用，这进一步得到了生物标记物效应的支持，该效应表明对疾病的生物学基础有影响，并且具有良好的安全性和耐受性。（生物谷Bioon.com）
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