Cell：分析384个大脑样本的350万个细胞，研究发现这些早期变化或成阿尔茨海默病发展“元凶”

研究中，作者整合了来自111位捐赠者的384个大脑样本的分析数据。分析区域涵盖来自六个脑区的350万个细胞，其中包括内嗅皮层、海马体、前丘脑等重点关注脑区。

根据这一高分辨率基因图谱，研究团队在晚期AD样本中发现一种普遍现象：染色质区室化受损——本应处于压缩状态的异染色质区域出现开放；本应活跃的常染色质区域反而关闭。这些变化在AD发生后，最先出现损伤的内嗅皮层和海马体中最为明显。

进一步，作者引入“表观遗传信息”（epigenomic information）这一量化指标，用于判断开放染色质信号的富集程度。结果显示，所有细胞类型在晚期AD中均出现信息丢失，其中兴奋性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞最为严重。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究者指出，当表观基因组条件恶化时，会为许多与疾病相关的基因表达打开大门；而如果细胞能够保持其表观基因组秩序，它们就能控制住与疾病相关的基因。此外，研究人员发现当表观基因组崩溃发生时，大脑会逐渐丧失认知能力。

举例来说，APOE4基因被认为是AD发生的重大遗传风险因素。而在APOE4大脑样本中，小胶质细胞最初对疾病病理变化产生响应，表现出表观基因组信息的增加。这代表它们在努力阻止疾病症状的蔓延。但随着疾病进展，这些细胞的表观基因组信息开始急剧丢失，这是症状恶化和细胞变性的明显迹象。这种转变在拥有两个APOE4拷贝的个体中非常明显。

图片来源：123RF

另一个例子是表达RELN基因及其蛋白Reelin的神经元。在AD发生与发展中，内嗅皮层和海马体中表达RELN的神经元特别脆弱，但如果它们能够存活下来则有望帮助促进恢复认知能力。这项新研究发现，这些神经元随着疾病进展表现出严重的表观基因组信息丢失。但在保持认知恢复力的人中，这些神经元维持了表观基因组信息稳定。

新研究的这些发现表明，表观遗传信息稳定性不仅是AD病理进展的伴随现象，更是决定个体能否维持认知功能的关键因素。研究为后续AD干预策略研究提供了新方向，例如针对易损细胞亚型开发表观遗传保护疗法；或以表观遗传信息为生物标志物，开展早期诊断与疗效监测。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.031