Cell：免疫“刹车”新突破！双特异性抗体为自身免疫病治疗按下“静音键”！

在当今医学领域，自身免疫性疾病正逐渐成为全球关注的焦点，这些疾病犹如身体内的“内战”，免疫系统会错误地攻击自身组织从而引发一系列令人困扰的健康问题。目前我国人群1型糖尿病的发病率逐年上升，且发病年龄趋于年轻化；病毒性肝炎虽在疫苗接种推广下发病率有所下降，但仍有大量患者面临慢性肝炎的困扰；而多发性硬化症作为一种罕见病，其发病率虽相对较低，但给患者带来的痛苦却不容小觑，这些疾病的治疗一直是医学界的难题，传统的治疗方法往往存在诸多局限性，难以精准地调节免疫系统，同时又不损害身体的整体免疫防御能力。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity”的研究报告中，来自纽约大学、中国科学院和浙江大学等机构的科学家们通过研究在小鼠模型中成功设计出一种工程蛋白，其或能精准地“关闭”那些在 1 型糖尿病、肝炎、多发性硬化症等自身免疫性疾病中最具破坏性的T细胞亚群，而不对整个免疫系统造成过度抑制，这一成果无疑为自身免疫性疾病的治疗开辟了新的道路。

T 细胞作为免疫系统中的“特种兵”，在正常情况下负责识别并攻击入侵的病毒和细菌，保卫身体的健康；但在自身免疫性疾病中其却会“迷失方向”，并错误地将自身组织当作攻击目标从而导致组织损伤和疾病发生。以往针对T细胞的治疗策略往往因为无法精准调控而使得整个免疫系统被削弱，从而增加了感染和癌症的风险；而这项新研究的亮点在于，研究人员巧妙地利用了T细胞表面的两个关键蛋白群体—T 细胞受体（TCR）和 LAG-3 检查点之间的相互作用机制设计出了一种双特异性抗体，即 LAG-3/TCR 双特异性T细胞沉默剂（BiTS），从而来实现对 T 细胞的精准抑制。

研究人员发现，在自身免疫性疾病中，T细胞受体（TCR）会被自身蛋白质激活，而LAG-3 检查点则在特定信号分子的作用下被激活从而发挥抑制 T 细胞活性的作用；然而LAG-3 的这种抑制作用需要T细胞受体与LAG-3之间达到一定的空间接近性，当T细胞表面的 TCR与另一类免疫细胞（抗原呈递细胞）表面的MHC-II分子相互作用时，TCR与LAG-3之间的距离会变得足够近从而使得LAG-3能与TCR的一部分（CD3ε）发生松散结合，这种结合会干扰 CD3ε 与一种名为Lck的酶的相互作用，而Lck是T细胞激活所必需的，这样就能实现对T细胞活性的抑制。

基于这一关键发现，研究人员设计的BiTS抗体能比MHC-II更强烈地将LAG-3和T细胞受体拉近在一起，并且不依赖于MHC-II的存在。在实验中，BiTS在多种自身免疫性疾病的小鼠模型中展现出了显著的治疗效果。在1型糖尿病小鼠模型中，BiTS的治疗会显著减轻胰岛炎症从而保护胰岛素分泌细胞；在肝炎小鼠模型中，BiTS能减少T细胞在肝脏中的浸润从而降低肝脏的损伤程度；而在多发性硬化症小鼠模型中，预防性地使用BiTS也能有效降低疾病的发生率和严重程度。

这项研究不仅深入揭示了LAG-3在T细胞免疫调节中的生物学机制，还为未来开发更多基于空间接近性原理的免疫治疗策略提供了新的思路，这种双特异性抗体的设计理念有望为那些饱受自身免疫性疾病折磨的患者带来更加安全、有效的治疗选择，让其能重获健康并摆脱疾病的困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jasper Du,Hui Chen,Jia You，et al. Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity, Cell (2025). DOI:10.1016/j.cell.2025.06.004.