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靶向疾病根源!KIT抑制剂Ayvakit(阿伐替尼)在美国提交申请:治疗惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)!

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来源:网络 2022-11-26 16:22

惰性SM占SM病例的绝大多数,此次申请标志着第一款治疗惰性SM的药物上市申请。基石药业授权获得Ayvakit在大中华区的开发与商业化权利。

图片来源:摄图网

 

2022年11月22日讯 /生物谷BIOON/ --基石药业(CStone)合作伙伴Blueprint Medicines近日宣布,已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了靶向抗癌药Ayvakit(中文商品名:泰吉华®,通用名:avapritinib,阿伐替尼)的补充新药申请(sNDA):用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症(indolent systemic mastocytosis,ISM)成人患者。值得一提的是,此次sNDA标志着第一款治疗惰性SM的药物上市申请Ayvakit能够强效和选择性地抑制D816V突变型KIT,这是约95%病例中导致SM的根本原因。

 

此次sNDA纳入了注册PIONEER临床试验(NCT03731260)的数据。这是有史以来在ISM患者中开展的最大规模的随机安慰剂对照临床研究。该研究达到了主要终点和全部关键次要终点,所有指标均有统计学意义的显著改善。此前,FDA已授予Ayvakit突破性疗法(BTD):用于治疗中度至重度惰性SM。

 

Blueprint Medicines首席医疗官Becker Hewes表示:“Ayvakit的这份监管文件标志着一个重要的里程碑,它将满足广大系统性肥大细胞增多症(SM)患者的医疗需求,该病特征是虚弱的症状和跨多个器官的终身疾病负担。通过利用Ayvakit瞄准SM的主要驱动因素,我们正在寻求将疾病治疗超越症状导向治疗,改变疾病进程,最终为患者的生活带来有意义的变化。我们sNDA申请标志着第一个寻求批准治疗惰性SM的监管申请,我们期待着与该机构密切合作,实现我们的目标:尽快将Ayvakit带给惰性SM患者。”

 

系统性肥大细胞增多症(SM)是一种罕见的、使人衰弱的血液系统疾病,主要由KIT D816V突变驱动。肥大细胞不受控制的增殖和激活会导致SM患者出现慢性、严重和经常无法预测的症状。SM分为2种亚型:(1)非晚期SM(又称为:惰性[indolent]或阴燃[smoldering]SM),这是SM的最常见类型,占SM病例的绝大多数;(2)晚期SM,这是一组高危SM亚型,占SM病例的少数,包括侵袭性SM(ASM)、伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)。除了肥大细胞激活症状外,晚期SM还与肥大细胞浸润导致的器官损伤和较差的生存预后相关。在晚期SM亚型中,ASM的中位总生存期约为3.5年,SM-AHN约为2年,MCL不到6个月。

 

Ayvakit是第一款针对SM疾病主要驱动因素的精准疗法,2021年6月获得美国FDA批准:于治疗晚期SM成人患者,包括:ASM、SM-AHN和MCL。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前,FDA已授予Ayvakit治疗晚期SM的孤儿药资格(ODD)和突破性药物资格(BTD)。

 

Ayvakit的批准上市,使晚期SM患者首次有了一种靶向治疗方法。Ayvakit能够强效、选择性抑制D816V突变KIT,这是SM疾病的中心驱动因素。用药方面,晚期SM患者推荐的Ayvakit剂量为200mg,每日口服一次。对于血小板计数小于50x10E9/L的晚期SM患者,不建议使用Ayvakit治疗。

 

在Ayvakit之前,还没有批准的治疗方法能够选择性地抑制KIT D816V突变。多激酶抑制剂midostaurin已被批准用于治疗晚期SM,根据IWG标准,总缓解率(ORR)仅为28%。在临床试验中,Ayvakit治疗显示出高缓解率:ORR为57%、完全缓解率(CR)为28%、部分缓解率(PR)为28%。Ayvakit治疗显示快速、持久缓解,中位缓解持续时间(DOR)为38.3个月(95%CI:19-NE),从治疗到缓解的中位时间为2.1个月。最常见的不良反应(发生率≥20%)为水肿、腹泻、恶心、疲劳/乏力。

2018年6月,基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议,获得了包括avapritinib(阿伐替尼,强效KIT/PDGFRA激酶抑制剂)、pralsetinib(普拉替尼,强效RET抑制剂)在内的三款候选药物在大中华区(大陆、香港、澳门、台湾)的开发与商业化权利。

 

avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂,旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用,包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比,avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外,avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明,avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V,并具有最小的脱靶活性。

 

在美国、欧盟、中国,avapritinib分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准(商品名分别为:Ayvakit、Ayvakyt、泰吉华®),用于治疗PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。值得一提的是,Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法,也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。(生物谷Bioon.com)

 

原文出处:Blueprint Medicines Submits Supplemental New Drug Application to FDA for AYVAKIT® (avapritinib) for the Treatment of Indolent Systemic Mastocytosis

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