靶向疾病根源！KIT抑制剂Ayvakit(阿伐替尼)在美国提交申请：治疗惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)!

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2022年11月22日讯 /生物谷BIOON/ --基石药业（CStone）合作伙伴Blueprint Medicines近日宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了靶向抗癌药Ayvakit（中文商品名：泰吉华®，通用名：avapritinib，阿伐替尼）的补充新药申请（sNDA）：用于治疗惰性系统性肥大细胞增多症（indolent systemic mastocytosis，ISM）成人患者。值得一提的是，此次sNDA标志着第一款治疗惰性SM的药物上市申请。Ayvakit能够强效和选择性地抑制D816V突变型KIT，这是约95%病例中导致SM的根本原因。

此次sNDA纳入了注册PIONEER临床试验（NCT03731260）的数据。这是有史以来在ISM患者中开展的最大规模的随机安慰剂对照临床研究。该研究达到了主要终点和全部关键次要终点，所有指标均有统计学意义的显著改善。此前，FDA已授予Ayvakit突破性疗法（BTD）：用于治疗中度至重度惰性SM。

Blueprint Medicines首席医疗官Becker Hewes表示：“Ayvakit的这份监管文件标志着一个重要的里程碑，它将满足广大系统性肥大细胞增多症（SM）患者的医疗需求，该病特征是虚弱的症状和跨多个器官的终身疾病负担。通过利用Ayvakit瞄准SM的主要驱动因素，我们正在寻求将疾病治疗超越症状导向治疗，改变疾病进程，最终为患者的生活带来有意义的变化。我们sNDA申请标志着第一个寻求批准治疗惰性SM的监管申请，我们期待着与该机构密切合作，实现我们的目标：尽快将Ayvakit带给惰性SM患者。”

系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的、使人衰弱的血液系统疾病，主要由KIT D816V突变驱动。肥大细胞不受控制的增殖和激活会导致SM患者出现慢性、严重和经常无法预测的症状。SM分为2种亚型：（1）非晚期SM（又称为：惰性[indolent]或阴燃[smoldering]SM），这是SM的最常见类型，占SM病例的绝大多数；（2）晚期SM，这是一组高危SM亚型，占SM病例的少数，包括侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。除了肥大细胞激活症状外，晚期SM还与肥大细胞浸润导致的器官损伤和较差的生存预后相关。在晚期SM亚型中，ASM的中位总生存期约为3.5年，SM-AHN约为2年，MCL不到6个月。

Ayvakit是第一款针对SM疾病主要驱动因素的精准疗法，于2021年6月获得美国FDA批准：用于治疗晚期SM成人患者，包括：ASM、SM-AHN和MCL。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已授予Ayvakit治疗晚期SM的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。

Ayvakit的批准上市，使晚期SM患者首次有了一种靶向治疗方法。Ayvakit能够强效、选择性抑制D816V突变KIT，这是SM疾病的中心驱动因素。用药方面，晚期SM患者推荐的Ayvakit剂量为200mg，每日口服一次。对于血小板计数小于50x10E9/L的晚期SM患者，不建议使用Ayvakit治疗。

在Ayvakit之前，还没有批准的治疗方法能够选择性地抑制KIT D816V突变。多激酶抑制剂midostaurin已被批准用于治疗晚期SM，根据IWG标准，总缓解率（ORR）仅为28%。在临床试验中，Ayvakit治疗显示出高缓解率：ORR为57%、完全缓解率（CR）为28%、部分缓解率（PR）为28%。Ayvakit治疗显示快速、持久缓解，中位缓解持续时间（DOR）为38.3个月（95%CI:19-NE），从治疗到缓解的中位时间为2.1个月。最常见的不良反应（发生率≥20%）为水肿、腹泻、恶心、疲劳/乏力。

2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib（阿伐替尼，强效KIT/PDGFRA激酶抑制剂）、pralsetinib（普拉替尼，强效RET抑制剂）在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。

avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

在美国、欧盟、中国，avapritinib分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准（商品名分别为：Ayvakit、Ayvakyt、泰吉华®），用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Blueprint Medicines Submits Supplemental New Drug Application to FDA for AYVAKIT® (avapritinib) for the Treatment of Indolent Systemic Mastocytosis