厦大科学家领衔发表两篇Nature论文，揭示石胆酸表现出热量限制的抗衰老作用及其作用机理

在两项新的研究中，来自中国厦门大学、中国科学院和美国德克萨斯大学西南医学中心等研究机构的研究人员确定了一种称为石胆酸（lithocholic acid, LCA）的分子可能在一些摄入热量限制饮食的动物体内起到减缓衰老过程的作用。他们的研究结果于2024年12月18日在线发表在两篇Nature期刊上，其标题分别为“Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction”和“Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing”。

哈佛医学院的David Sinclair在同期Nature期刊上发表了一篇标题为“A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing”的新闻与观点（News & Views）类型文章，简要介绍了与热量限制饮食有关的健康促进因素的研究历史以及这些作者在这两项新的研究中所从事的研究工作。

先前的研究已表明，坚持低热量饮食可以促进健康。其他研究也表明，限制进食可以延长一些动物的寿命，比如果蝇和线虫。然而，由于人类的平均寿命较长，在人类身上测试这种效果已被证明过于困难，导致医学研究人员转向其他地方寻找证据。

其中的一种研究途径是研究肠道中的分子。在这项新的研究中，这些作者着重关注石胆酸（LCA），这是一种由肠道细菌产生的胆汁酸。

之前的研究已表明，LCA是一种有毒分子，但是科学家们近期发现，在低剂量下，它可以提供健康益处。例如，人们已发现低剂量服用LCA的小鼠会更多地产生一种名为AMPK的蛋白，而这种蛋白与减缓肌肉萎缩有关。

在第一项新的研究中，这些作者利用代谢组学分析在限制饮食时小鼠肠道中丰度发生变化的代谢物，并进行后续的功能验证。他们发现了数百种肠道代谢物。然后，他们给小鼠细胞喂食这些代谢物，发现LCA可以单独重现饮食限制对小鼠的有益影响。这些影响包括激活AMPK、增强肌肉再生以及恢复握力和跑步能力。他们还发现LCA是激活AMPK的主要驱动因素，并在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中诱导延长寿命和健康的效果。

来自饮食限制的小鼠的血清可激活细胞中和小鼠体内的AMPK

他们认为，这提示着LCA可能是在喂食热量限制饮食的小鼠体内所观察到的一些健康益处背后的代谢物分子，但不是延长它们的寿命背后的代谢物分子。在测试中，他们没有发现这一方面的任何证据。鉴于秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇不能合成LCA，这些结果表明一旦给送LCA，这些动物能够传递LCA的信号传导作用。敲除AMPK可消除所有这三种动物模型中LCA诱导的表型。这些结果表明单独给送饮食限制介导的上调代谢产物LCA可以以AMPK依赖的方式为后生动物带来抗衰老益处。

这促使他们进行了第二项新的研究，以更多地了解LCA如何激活AMPK。他们发现LCA增强乙酰化酶（sirtuin）的去乙酰化活性，随后抑制v-ATP酶，这导致AMPK通过溶酶体葡萄糖传感途径激活。对与去乙酰化酶1（sirtuin 1, SIRT1）共免疫沉淀的蛋白质进行蛋白质组学分析，确定一种与乙酰化酶相互作用的称为TULP3的蛋白是LCA受体。详细地说，LCA结合的TULP3变构激活去乙酰化酶，然后激活后的乙酰化酶去乙酰化v-ATPase V1E1亚基上的氨基酸残基K52、K99和K191。模拟脱乙酰状态的V1E1突变体（3KR）的肌肉特异性表达，强烈激活AMPK并使老年小鼠的肌肉恢复活力。在线虫和果蝇中，LCA分别依赖于TULP3同源物tub-1和ktub来激活AMPK并延长寿命和健康寿命。他们的研究结果表明，LCA激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路可以重现饮食限制的好处。

在未来，他们计划继续开展他们的研究，希望确定LCA对人类的益处（如果有的话），或者找到可能涉及的其他代谢物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Qi Qu et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08329-5.

Qi Qu et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08348-2.

David A. Sinclair. A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing. Nature, 2024, doi:10.1038/d41586-024-04062-1.