Nat Microbiol：易感细胞或能通过剔除细胞表面的胆固醇来保护自身免于病原体感染

2020年4月18日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一项刊登在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，当免疫系统检测到危险时，机体中某些对细菌感染非常易感的细胞或会通过重组其表面的胆固醇来保护自身免受伤害；相关研究结果或有望帮助开发并不使用抗生素的抵御感染的新型疗法。

图片来源：Lumen Learning

长期以来，科学家们一直知道，位于肠道、肺部和其它位点表面的粘膜在保护机体抵御全身性感染上扮演着关键角色，但他们并不清楚机体免疫系统如何增强粘膜上皮细胞的防御特性从而来阻断诸如细菌等感染性因子。由于诸如巨噬细胞等免疫细胞通常存在于粘膜上皮组织附近，因此研究者Alto等人就想通过研究阐明，当免疫系统检测到威胁（比如感染性病原体）时，这些细胞是否能够分泌特殊分子来帮助上皮细胞提高其防御力。

为了验证这一想法，研究人员让上皮细胞生长在含有活化巨噬细胞的培养皿中，随后加入单增李斯特氏菌（会引发李斯特菌病），结果发现，相比不含巨噬细胞的培养皿而言，在含有巨噬细胞的培养皿中，上皮细胞能对细菌感染表现出非常明显的抗性。当研究人员广泛调查巨噬细胞中的基因活性时，他们发现，当遭遇单增李斯特氏菌感染时，名为胆固醇25-羟化酶（CH25H）的特殊编码基因会变得更加活跃，后续的实验结果表明，该基因所产生的小分子能够有效抑制上皮细胞的感染。

早在25年前，研究者Radhakrishnan就发现了CH25H基因，他们重点对胆固醇代谢进行研究，即CH25H如何发挥关键角色，随后研究者们通过联合研究开始理解该基因是如何增强机体上皮细胞防御能力的。研究者表示，CH25H能够改变胆固醇使其形成一种名为25羟基胆固醇（25HC）的形式，25HC不像胆固醇无法与水混合一样，其能与水发生轻微混合，因此，25HC的这种特性就能用来调节机体每个细胞中胆固醇的水平，25HC的一些功能包括关闭参与胆固醇合成的基因的活性，同时还能激活酶类活性，将胆固醇转化为能够在细胞中储存的形式。

值得注意的是，当研究者利用25HC处理上皮细胞后，他们发现，上皮细胞中总胆固醇并不会在实验期间发生改变，然而利用两种不同类型的传感器分子，研究人员就发现，25HC能够剔除掉细胞表面可获得的胆固醇并将其拉入细胞内部。其中一种传感器分子能够吸附细胞表面易于获得的胆固醇，而另一种传感器分子则能够检细胞表面不易获得的胆固醇分子（因为其会与其它脂质分子结合）。研究者表示，在处理的一个小时内，易于获得的胆固醇就从细胞表面被严重剔除掉了，四个小时候其就完全消失了。

剔除掉易于获得的胆固醇或能保护上皮细胞免于单增李斯特氏菌的感染，同时还能增强细胞的防御能力，当研究人员利用能将无法易于获取的胆固醇转化为易于获取胆固醇的特殊酶类来处理被剔除的细胞时，这些细胞就会再次对感染变得易感。这种防御机制并不仅仅会在单增李斯特氏菌感染时出现，还会在福氏志贺氏菌（引发细菌性痢疾的病原体）感染时出现，这或许就解释了这种保护作用的广泛抗菌特性。

下一步研究人员计划深入研究阐明这一现象背后的分子机制，从而确定这一途径中哪些部分可能会被药物控制或增强，同时研究者还计划检测是否这种保护作用也同样适用于病毒感染。最后研究者Alto表示，对上述机制进行深入研究或能为研究人员提供更多线索来帮助潜在操控机体细胞的胆固醇代谢，从而增强机体抵御病原体的免疫力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Michael E. Abrams, Kristen A. Johnson, Sofya S. Perelman, et al. Oxysterols provide innate immunity to bacterial infection by mobilizing cell surface accessible cholesterol. Nature Microbiology, 2020; doi：10.1038/s41564-020-0701-5