生物谷推荐：2月 必看的重磅级研究Top10！

转眼间2月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】Sci Adv：科学家有望利用皮肤癌基因来治愈人类受损的心脏组织

doi：10.1126/sciadv.adh2598

诸如那些会影响细胞外信号调节激酶（ERK）信号的候选心肌细胞（CM）有丝分裂原（mitogens）或许代表了功能性心脏再生的潜在靶点。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Time-dependent Effects of BRAF-V600E on Cell Cycling，Metabolism，and Function in Engineered Myocardium”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，一种在皮肤癌中发现的最危险的突变之一或许就能作为修复破碎心脏的新型通路。

科学家有望利用皮肤癌基因来治愈人类受损的心脏组织

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adh2598

蛋白BRAF的遗传突变是MAPK信号通路的一部分，其能促进细胞分裂，同时也是黑色素瘤患者机体中最常见且最具侵袭性的基因突变之一，这项研究中，研究者表示，将这种突变引入到实验室中生长的大鼠心脏组织中能有到其生长。在心脏病发作后修复心肌是心脏研究领域的“圣杯”，心脏组织不能再生这一事实或许就让心脏修复变得异常复杂，而一种潜在的策略就是通过安全地将治疗性基因运输到患者体内并完全控制其在心脏中的活性，从而来驱动心肌细胞生长，这项最新研究或许就为研究人员发现实现这一目的的方法奠定了重要基础。

研究者Nenad Bursac教授说道，成熟的心肌细胞通常不会发生分裂，因此我们认为我们需要一种特别强大的遗传突变来让其繁殖，MAPK是一种众所周知的途径，当其发生突变时就会非常积极地诱导癌症增殖，这就是我们选择其进行研究的原因。这项研究中，研究人员在一种3D水凝胶环境中研究了其所生长的新生大鼠心脏细胞，经过实验室十几年的开发，水凝胶环境或能为细胞生长并成熟为成体样心肌组织（此时细胞分裂会自然停止）提供了重要线索。

【2】Cell：科学家揭示母乳的特殊保护性作用

doi：10.1016/j.cell.2023.12.019

母乳喂养能通过提供营养和免疫保护并塑造肠道共生菌群，从而为新生儿和婴儿提供明显的健康益处，尽管几十年来科学家们一直认为母乳中含有补体组分，但母乳中补体组分的生理相关性，他们并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Complement in breast milk modifies offspring gut microbiota to promote infant health”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，母乳中名为补体系统的免疫组分或能塑造幼鼠机体的肠道环境，并使其不太容易对引起特定疾病的细菌易感。

研究人员发现，相比标准小鼠母乳喂养的小鼠幼崽而言，母乳中缺失关键补体蛋白所喂养的小鼠幼崽往往拥有不同的肠道微生物群落，这或许会使其对鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）更加易感，这种细菌能感染小鼠的肠道，且类似于感染人类（并不是小鼠）机体的大肠杆菌。研究者表示，小鼠母乳中的补体组分能通过直接消除某些类型的肠道菌群来增强小鼠幼崽的机体健康，这种肠道菌群的重塑会使得幼鼠不太容易受到鼠柠檬酸杆菌感染的影响，从而就能保护其抵御某些感染性威胁，这种重塑活性往往不依赖抗体，与补体组分通常认为发挥作用的方式相反。

研究人员还在单独的体外分析中证实，人类母乳中含有这些补体组分，其能在靶向作用特定细菌上表现出类似的活性，相关研究发现或能揭示母乳功能如何提供抵御特定细菌感染保护力背后的分子机制。研究者Fengyi Wan说道，这些发现揭示了母乳中补体蛋白在塑造后代机体肠道微生物组成并在早期阶段保护机体肠道抵御细菌感染方面所扮演的关键角色，这也代表了科学家们在理解母乳保护性机制上的一项重要扩展。母乳喂养有很多已知和被怀疑的益处，其能为婴儿提供较好的营养，且似乎能帮助机体抵御一些短期或长期的疾病，母乳还能通过分享来自母亲机体的抗体和白细胞来帮助预防常见的感染；此外，母乳中还含有一些补体蛋白，其能与补体抗体一起协同作用来攻击细菌，尽管在血液中循环的补体蛋白一直是很多研究的焦点，但关于母乳中补体蛋白的研究要少得多，直到现在研究人员对其作用还并不清楚。

【3】Adv Sci：科学家有望重新激活线粒体来治疗人类阿尔兹海默病

doi：10.1002/advs.202306469

大脑中的神经细胞需要大量的能量来生存并维持与其它神经细胞之间的联系，在阿尔兹海默病患者中，神经细胞产生能量的能力会受损，而且神经细胞之间的连接（突触）最终会分裂并发生萎缩并引起记忆消退等。近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究在发生故障的脑细胞中识别出了一种能量反应，其会引起大脑神经退化，通过使用一种小分子来解决这些发生在线粒体中的故障，研究人员就发现，在衍生自人类阿尔兹海默病患者干细胞的神经细胞模型中，很多神经元-神经元连接都能被成功恢复，这或许就强调了，通过改善线粒体的代谢或许就能作为阿尔兹海默病和相关疾病的一种潜在治疗性靶点。

医学博士Stuart Lipton说道，我们认为，如果能恢复线粒体中的代谢活性或许就能挽救能量的产生，在使用衍生自阿尔兹海默病人群的神经元中，保护其能量水平就足以挽救大量的神经元连接。这项研究中，研究人员发现由于氮（N）和氧（O）原子在硫（S）原子上的异常标签，从而就会导致产生能量的酶类的故障，而所有这些都会形成功能失常的“SNO”酶，这种反应称之为S-亚硝酸化，研究者证明，这些反应的虚拟“SNO-风暴”或许会发生在阿尔兹海默病患者的大脑神经元中。

最初研究人员通过比较人类大脑（从阿尔兹海默病患者活检组织中获得）和没有大脑疾病个体的大脑组织，发现了SNO标签，随后他们从携带或不携带引起阿尔兹海默病的基因突变的人群的皮肤活检组织中提取的干细胞来产生神经细胞，紧接着使用一系列代谢标签和氧气测定仪器，并计算了细胞的能量产生，同时还分析了相比对照组而言，阿尔兹海默病患者的神经细胞的独特缺陷。

【4】PNAS：一种新技术或能让宿主机体免疫系统更容易发现并摧毁癌症

doi：10.1073/pnas.2310821121

I类MHC（主要组织相容性复合体，major histocompatibility complex）在癌症中的表达受损或许会构成机体免疫逃逸的主要机制，已有研究表明，较低水平的I类MHC或与癌症患者预后不良及对检查点阻滞疗法抵抗有关，然而，迄今为止能特异性诱导I类MHC的方法非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Targeted demethylation and activation of NLRC5 augment cancer immunogenicity through MHC class I”的研究报告中，来自日本北海道大学等机构的科学家们通过研究利用CRISPR开发出了一种新技术来提高癌细胞对宿主机体免疫系统的可见性，相关研究结构或有望帮助开发出一种新型癌症疗法。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310821121

I类MHC分子是人类机体所有细胞表面存在的一种免疫复合体，其是免疫系统识别并消除癌症的先决条件，当癌细胞面临来自免疫系统的压力时，其就会主动减少I类MHC分子，这样癌细胞就能躲避免疫系统中的主要抗癌CD8+ T细胞的注意。文章中，研究人员开发了一种能大幅增加癌细胞中I类MHC分子的方法，这种新方法或能增强免疫系统检测并消灭癌细胞的能力。

研究者Kobayashi博士说道，我们的发现或能改变我们治疗人类癌症的方式，而我们所开发的技术或能促进我们专门靶向作用免疫应答基因并且激活机体抵御癌细胞的免疫系统功能，也能为那些对当前免疫疗法耐受的癌症患者的治疗带来希望。此前研究人员识别出了一种名为NLRC5的基因，其能调节I类MHC分子的水平，进一步研究后，研究人员发现，通过关闭癌细胞中DNA上的分子开关（通过一种称之为DNA甲基化的过程）或能抑制NLRC5的表达，从而就能降低I类MHC分子的水平。

【5】Science：重磅！科学家在全球首次捕获到了人类细胞中微管形成的精细化过程

doi：10.1126/science.adk6160

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation”的研究报告中，来自巴塞罗那科技学院等机构的科学家们通过研究捕获到了世界上首张人类细胞内微管形成最早时刻的高分辨率图像。相关研究结果或为治疗从癌症到神经发育等多种不同类型疾病的潜在突破奠定一定基础。

研究者Thomas Surrey教授说道，微管是细胞中的关键组成部分，但我们在教科书中看到的描述它们最初形成的所有图像都是基于酵母结构的模型或漫画。这项研究中，我们在人类细胞内捕捉到了其活动的过程，如今我们就能直观看到它的样子，也能探索其是如何被调节的。考虑到微管在细胞生物学中所扮演的基本角色，这或许有望帮助开发治疗人类一系列疾病。细胞就好像一座繁忙的城市，其需要先进的设施来维持功能，其中最重要的组分就是微管，即由蛋白质组成就好像桥梁或道路一样的管状结构，其能帮助移动周围的物质并赋予细胞相应的形状。重要的是，微管对于细胞分裂非常重要，其能确保两个新的细胞是从一个亲本细胞而来，在神经元中，其是绝对必要的，其能形成长距离运输的“高速公路”。

微管是一种称之为γ-微管蛋白环复合体（γ-TuRC，gamma-tubulin ring complex）的大型蛋白质组装形成，这些蛋白质就像一张蓝图，其能按照特定的顺序被排列为微管蛋白的微小基本组件，这一过程就称之为微管成核或微管形成过程（microtubule nucleation），其就像铺设桥梁的基石一样，一旦基础设施设置好，微管蛋白就会被添加进去从而使得桥梁尽可能长。

【6】J Immunol：有意思！肠道菌群或能将膳食纤维加工成机体抗过敏“神器”！

doi：10.4049/jimmunol.2300188

人类和肠道微生物组之间存在的复杂关联已经成为一个热门的研究话题，科学家们也通过不断地研究揭开了为何健康饮食会带来更健康生活的新原因。膳食纤维就是这种联系的一个特别重要的方面，当我们摄入这些主要存在于植物性食物中的化合物时，机体的肠道菌群就会将其分解为称之为短链脂肪酸（SCFAs，short-chain fatty acids）的小分子，在过去几年里，有研究揭示了SCFAs的多种重要的抗炎性和免疫调节效应。

SCFAs与机体免疫系统相互作用的方式之一就是通过介导肥大细胞的激活，这些白细胞会被装载称之为“颗粒”的小囊结构，其中充满了酶类和诸如组胺等信号分子；当肥大细胞检测到抗原（异物）存在时，其就会激活并经历脱颗粒，并将这些物质释放到附近组织诱发快速的免疫反应，通常情况下，肥大细胞在包括花粉症和严重食物过敏等过敏性疾病中扮演着重要的作用；尽管有大量研究证据表明，SCFAs具有抗过敏的特性，但其调节肥大细胞功能背后的确切机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Butyrate，Valerate，and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation：Roles of GPR109A，PGE2，and Epigenetic Regulation”的研究报告中，来自东京科学大学等机构的科学家们通过研究决定通过对小鼠和SCFAs进行广泛的实验研究来解决这一知识差距。最初研究人员发现，利用两种代表性的SCFAs：丁酸和戊酸来喂养小鼠或能明显抑制其机体中被动的皮肤过敏反应（一种在实验室条件下通过人工诱导的已被充分研究的过敏反应），利用肥大细胞培养物，研究人员发现，利用多种SCFAs来处理肥大细胞或能抑制机体IgE所介导的激活，而这就是过敏反应的关键通路。

【7】Cell Stem Cell：重磅！科学家开发出首个3D打印的功能性人类大脑组织！

doi：10.1016/j.stem.2023.12.009

由于缺乏可靠的人类神经组织来适应神经回路的动态功能评估，目前科学家们在探测人类神经网络是如何运行的仍然受到了一定的阻碍；近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“3D bioprinting of human neural tissues with functional connectivity”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究开发出了首个3D打印的脑组织，其或能像典型的大脑组织一样生长和发挥功能；这一成就具有非常重要的意义，其能帮助科学家们深入研究人类大脑并开发治疗一系列神经和神经发育障碍等疾病的新型疗法，比如阿尔兹海默病和帕金森疾病等。

科学家开发出首个3D打印的功能性人类大脑组织

图片来源：Cell Stem Cell (2024). DOI:10.1016/j.stem.2023.12.009

研究者Su-Chun Zhang说道，这或许是一种强大的模型，其能帮助我们理解人类机体中脑细胞和部分大脑之间是如何交流的，同时也可能改变我们对干细胞生物学、神经科学以及很多神经和精神疾病发病机制的看法。据研究者介绍，打印方法限制了此前打印脑组织的成功。这项研究中，研究人员并没有利用传统的3D打印方法—垂直堆叠（stacking layers vertically），而是利用了水平堆叠的方式，他们将从诱导多能干细胞培养出来的神经元置于一种此前尝试使用的更加柔软的“生物墨水”凝胶中；这些组织仍然具有足够的结构能连接在一起，但其又足够柔软能促使神经元彼此生长且开始彼此交流，这些细胞能挨个排列，就好像桌子上的铅笔挨个排列一样。

研究者表示，这些组织能保持相对较薄的程度，这就使得神经元能更容易从生长介质中获取足够的氧气和营养物质；那么结果就不言而喻了，也就是说，细胞之间能相互交流，打印的细胞能通过介质在每个打印层和不同结构层之间形成连接，形成与人类大脑相当的网络。神经元能通过神经递质进行交流、发送信号，彼此之间相互作用，甚至与添加到打印组织中的支持细胞形成适当的网络。如今研究人员打印了大脑皮层和纹状体，这一研究结果让研究人员非常震惊，即使他们打印了属于大脑不同部位的不同细胞，其仍然能以一种非常特殊和特定的方式进行交流。这种打印技术提供了对细胞类型和排列的精准控制，而这在大脑类器官中是找不到的，类器官的生长往往缺乏一定的组织和控制。

【8】Nature：首次发现！吸烟会对机体免疫系统产生长期的影响效应！

doi：10.1038/s41586-023-06968-8

与诸如年龄、性别和遗传因素等其它因素一样，吸烟也会对机体免疫反应产生重大影响，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Smoking changes adaptive immunity with persistent effects”的研究报告中，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过对1000名健康志愿者进行研究得出了上述结论，这项研究旨在理解机体免疫反应的可变性，研究者发现，吸烟除了会对机体免疫力产生短期影响外，还会对其产生长期的影响。即便在个体戒烟后多年，吸烟者机体中仍然会存在一些防御机体上的影响，本文研究结果首次揭示了吸烟对机体免疫力影响的长期记忆效应。

个体机体的免疫系统在如何有效对微生物攻击产生反应方面的差异很大，但研究人员又如何解释这种可变性呢？以及什么样的因素会造成这些差异？为了回答这些问题，研究人员在2011年建立了由20岁至71岁的1000名健康个体组成的队列进行研究，尽管诸如年龄、性别和遗传因素等特定因素会对机体免疫系统产生明显影响，但这项最新研究中，研究人员旨在识别出哪些因素所产生的影响最大。

文章中，研究人员将研究队列中个体机体的血液样本暴露于多种不同的微生物中（包括病毒、细菌等），随后通过测定所分泌的细胞因子的水平来观察个体机体的免疫反应。利用队列中对参与者收集的大量数据，研究人员确定了136份调查变量中哪些会对所研究的免疫反应影响最大，这些变量包括BMI、吸烟、睡眠时间、锻炼、儿童疾病、疫苗接种、生活环境等，随后研究人员发现了3个变量最为突出，包括吸烟、潜伏的巨细胞病毒感染和BMI。这三个因素对某些免疫反应的影响或许与年龄、性别和遗传因素所产生的影响相同。就吸烟而言，研究人员对数据进行分析后发现，因病原体感染而立刻诱发的炎性反应或许在吸烟者机体中的水平会升高，此外，参与免疫记忆的某些细胞的活性也会受损。

【9】Sci Rep：用漱口水漱口或能降低2型糖尿病患者口腔中有害菌群的水平并改善其血糖控制

doi：10.1038/s41598-024-53213-x

越来越多的研究证据表明，口腔中的持续性炎症（比如常见的牙龈疾病）除了会引起口臭外，还与诸如阿尔兹海默病和2型糖尿病等多种严重疾病的发生有关。近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Effects of mouthwash on periodontal pathogens and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种抵御有害细菌的简单方法。

用漱口水漱口或能降低2型糖尿病患者口腔中有害菌群的水平并改善其血糖控制

图片来源：Scientific Reports (2024). DOI:10.1038/s41598-024-53213-x

文章中，研究者表示，当2型糖尿病患者用杀菌漱口水漱口时，其口腔中与牙周炎（periodontitis）相关的细菌数量会减少。此外，一些细菌减少的患者也表现出对机体血糖更好的控制，这一研究预示着未来或会产生非常有希望的临床应用价值。研究者Saaya Matayoshi说道，有三种高毒力的细菌种类与人类牙周病或牙齿周围组织疾病的发生有关，为此我们决定研究是否能利用含有抗菌葡萄糖酸氯己定（antiseptic chlorhexidine gluconate）的漱口水来减少这些细菌：牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)和福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)。

为了做到这一点，研究人员一年中每个月或每两个月从173名患者机体中采集其唾液和血液样本进行分析，通过对唾液进行分析后，研究者记录了上述三种细菌群落的存在或缺失情况，通过分析血液样本，研究人员测定了患者机体中HbA1c（糖化血红蛋白）的水平，其能作为指示血糖控制的标志物。重要的是，在研究的前6个月，患者利用清水漱口，而在研究的第二个6个月，这些患者利用抗菌漱口水进行漱口。研究人员以这种方式观察了是否漱口本身能有效减少这些细菌的生长或者是否漱口水能有效发挥作用。

【10】Cell：科学家成功描述人类癌症的免疫景观蓝图

doi：10.1016/j.cell.2024.01.027

尽管几十年来免疫疗法在癌症治疗中取得了一定的成功，但仅有不到10%至20%的癌症病例表现出了对免疫检查点阻滞的持久性反应，为了提高免疫疗法的治疗效率，抑制多种免疫逃逸机制的联合疗法越来越受到科学家们的关注。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Pan-Cancer Proteogenomics Characterization of Tumor Immunity”的研究报告中，来自临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的科学家们通过研究揭示了对癌症中免疫反应的深入了解，这标志着这一研究领域的向前迈出了重要的一步。

利用来自10种不同癌症中1000多份肿瘤样本的数据，研究人员首次整合了DNA、RNA和蛋白质组，并揭示了肿瘤中免疫细胞之间的复杂相互作用。研究者Pei Wang说道，我们的目标是改进对肿瘤中免疫反应的功能损伤背后机制的理解，通过仔细分析肿瘤组织中的基因和蛋白质的特性，我们就发现了免疫激活和抑制的多种模式。文章中，研究人员揭示了这些不同的免疫亚型，旨在帮助临床研究人员识别出能对免疫疗法反应更好的患者群体，而揭示每种亚型的特定通路和细胞开关也有望激发新的和创新性的方法来帮助开发新型癌症疗法。

研究者认为，每种类型的免疫反应都与基因功能的改变有关，比如基因是如何被修饰的，它们是如何发送信息的以及如何产生蛋白质的，通过提供对癌症中免疫反应的全面分子指纹，这项研究或有望促进科学家们进一步开发新型免疫疗法策略。一个关键的研究发现就是，在通过先进的统计模型确定的7种亚型中，有5种亚型包括来自10种不同类型的肿瘤，这就表明这些肿瘤之间或许存在共同的免疫反应。研究者Wang表示，当我们看到相同的免疫组中不同癌症的细胞行为方式存在的共同免疫反应和相似模式时，其或许就暗示着，增强免疫系统功能的特定疗法可能对多种癌症类型都有效。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！