Nature子刊解读！科学家解码不同组织中p53的动力学变化特性 或有望帮助开发新型抗癌疗法！

2021年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上题为“p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究表示，揭示肿瘤抑制蛋白的动态学特性或能帮助确定是否组织会在辐射中存活下去。研究者表示，暴露在辐射下会对细胞、组织和器官产生一定的破坏效应，然而，奇怪的是，有些组织要比其他组织更易于受到辐射的损伤及影响。

p53是一种已经被科学家们广泛研究的肿瘤抑制蛋白，其能够启动细胞的自毁程序；然而这种哨兵蛋白的水平在对辐射表现出不同敏感性的组织中往往是相似的，这就提出了一个问题，即p53是如何参与到其中的？这项研究中，研究人员描述了暴露于辐射后细胞的存活如何随着时间依赖于p53的行为，在易感组织中，p53的水平会上升并保持在高位水平，从而就会诱发细胞死亡；而倾向于在辐射损伤中存活的组织中，p53的水平则会上下摆动。

研究者Galit Lahav说道，因此，动力学就很重要了，事情会随着时间推移而变化就显得尤为重要了，当我们只看到“快照”信息时，我们往往在理解生物学的能力上非常有限；而通过分析事物在时间上的演变，我们就能获得丰富的信息，而这些信息对于深入剖析疾病发病机制及开发新型疗法至关重要。

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值得注意的是，相关研究发现提出了能够改善癌症组合性疗法的新型策略，研究人员发现，当被给予一种能阻断p53水平下降和波动的药物后，小鼠机体特定类型的肿瘤就会易于受到辐射的影响，以这种方式来治疗肿瘤要比单独给予辐射或药物让肿瘤收缩的更加明显。研究者Ralph Weissleder表示，我们能将p53的时间表达差异与辐射反应联系起来，这些见解或许就能帮助我们诱骗对辐射耐受的肿瘤使其对辐射变得敏感；本文研究是一项令人难以置信的研究，研究结果表明，以严格定量的方式来完成基础科学可以为科学家们提供重要的临床研究发现。

当细胞暴露于电离辐射下时，高能原子例子就会随意攻击细胞内不比较脆弱的分子结构，如果这种损伤无法被修复时（尤其是DNA），细胞就会自我毁灭，从而来保护周围的组织和有机体作为一个整体。这些细胞的“切腹”行为会受到p53的调控，大约一半的癌症患者机体中都存在p53的突变，此前研究人员通过研究揭示了p53随着时间延续的动态行为，以及其如何影响癌症药物的疗效、细胞命运等等。

这项研究中，研究者Lahav等人分析了小鼠机体中对电离辐射存在不同敏感性的组织，这些组织会表达近乎相当水平的p53，具体而言，脾脏和胸腺组织是高度易感的，而大肠和小肠组织则具有更强的抗辐射能力。在正常情况下，细胞几乎不会表达p53，但当遭遇辐射暴露，上述四个组织都会像预期那样，表达高水平的p53以及其它DNA和细胞损伤的标志物；但定量成像分析结果显示，肠道中的p53在辐射后几个小时会达到峰值，随后就会下降，相比之下，脾脏和胸腺中的p53在同一时间段内会保持较高水平。

为了分析p53行为所产生的影响，研究人员使用了一种实验性的抗癌药物来抑制MDM2，其是一种能降解p53的蛋白。他们发现，通过在辐射暴露后阻断MDM2的活性，就能迫使p53在细胞中保持较高水平，否则其水平就会下降；在通常对辐射较为耐受的肠道组织中，药物的加入会降低细胞的活性和存活率。一些癌症会对放射疗法产生耐受性，因此，研究人员决定深入研究是否通过操控p53的动力学变化能够增加肿瘤的脆弱性，重点是研究那些携带未突变的功能性p53的人类结肠癌细胞系。

在移植了人类结肠癌肿瘤的小鼠机体中，研究者观察到，在辐射后不久给予单剂量的MDM2抑制剂，小鼠机体的肿瘤会显著缩小。大约6周后，接受辐射和药物治疗的肿瘤要比单独接受药物治疗的肿瘤尺寸上小5倍，要比只接受放射治疗的肿瘤小一半。研究者Lahav说道，通过先照射，我们就能迫使癌细胞激活p53的表达，而在此基础上再加入MDM2抑制剂，就能让p53保持较长时间的活性；这种组合性疗法要比单独使用两者疗法中的一种产生更强的治疗效果。

相关研究发现也支持了p53的动态学变化以及如何操控p53来治疗癌症的重要性。研究者指出，目前在临床试验中，他们正在利用MDM2抑制剂联合疗法进行评估，但这些努力似乎并不是为了分析疗法背后的潜在机制和作用时机，后期他们还需要进一步研究来更好地理解癌症中p53的动态学变化，这或许能够帮助更好地结合并安排癌症患者的治疗时间。此外，尽管研究人员识别出了辐射暴露后不同组织中p53动力学的差异，但导致这些差异产生的生物学通路对于科学家们而言仍然是一个需要后期深入研究解决的问题。

最后研究者Lahav说道，对于一个研究p53的实验室而言，癌症始终是我们研究p53的主要动机，我们的目标是开发出更加有效的癌症治疗策略，而深入理解p53在不同条件下随着时间推移发生的改变或许就是解码癌症发生机制的一块关键部分。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Stewart-Ornstein， J.， Iwamoto， Y.， Miller， M.A. et al. p53 dynamics vary between tissues and are linked with radiation sensitivity. Nat Commun 12， 898 (2021). doi：10.1038/s41467-021-21145-z

【2】Tumor-suppressor protein dynamics determine if tissues survive radiation

by Harvard Medical School