Nature论文详解战胜抗生素耐药性新策略！利用模块化合成重新设计现有的抗生素分子
来源：本站原创 2020-09-29 07:22
2020年9月29日讯/生物谷BIOON/---抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共卫生威胁之一。仅在美国，每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌和粪肠球菌等常见细菌的耐药性菌株，这些菌株可导致几乎无法治疗的医院感染。目前很少有新型抗生素被开发出来用于对抗已经对传统抗生素产生耐药性的感染，而将任何一种新药推向市场可能需要几十年时间。如今，在一项新的研究中，来自美国加州
2020年9月29日讯/生物谷BIOON/---抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共卫生威胁之一。仅在美国，每年就有数万人死于金黄色葡萄球菌和粪肠球菌等常见细菌的耐药性菌株感染，这些菌株可导致几乎无法治疗的医院感染。目前很少有新型抗生素被开发出来用于对抗已经对传统抗生素产生耐药性的感染，而将任何一种新药推向市场可能需要几十年时间。
如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员正在使用一种不同的方法来解决抗生素耐药性问题：重新设计现有的抗生素分子，以避开细菌的耐药机制。他们设计一组分子乐高积木块（LEGO pieces），这些积木块可以被改变并结合在一起形成更大的分子，通过这种方式，他们构建出他们想要的第一个“重建”药物，这些药物在重建之前由于抗生素耐药性而被搁置。相关研究结果于2020年9月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance”。
论文通讯作者、加州大学旧金山分校药学院药物化学系助理教授Ian Seiple博士说，“我们的目的是复活那些未能充分发挥潜力的药物，特别是那些已经被证明在人类中是安全的药物。如果我们能做到这一点，就不需要不断地想出能战胜耐药细菌的新型药物。重新设计现有的药物可能是这项研究中的重要工具。”
在这项研究中，Seiple和他的合作者James Fraser博士使用了一类名为链阳菌素（streptogramin）的抗生素来证实这种方法。链阳菌素在抵抗金黄色葡萄球菌感染方面非常有效，但是最近这种细菌进化出一种聪明的耐药机制。
链阳菌素通过扰乱细菌核糖体的工作来让细菌失去功能而无法制造蛋白。但是，对链阳菌素产生耐药性的细菌会产生一种称为弗吉尼亚霉素乙酰转移酶（virginiamycin acetyltransferase, Vat）的蛋白：当链阳菌素进入细菌细胞时，Vat识别这种抗生素。Vat捕获这种抗生素，用化学方法使它失效，从而阻止它与细菌核糖体结合。
链阳菌素和大多数其他抗生素一样，来源于其他有机体（通常是细菌）产生的天然抗生素化合物，对它们进行调整可优化它们在人体中的性能。Seiple认为，还必须有办法对这种药物分子进行进一步的改变，使得它能够逃避Vat蛋白的捕获。
Seiple从头开始构建新的链阳菌素。为了使得这种构建过程更容易，论文共同第一作者、Seiple实验室博士后研究员Qi Li创建了7种分子模块，可以根据需要对这些分子模块进行调整，以合成出一系列链阳菌素分子变体。
Seiple说，“这个系统允许我们以在自然界中不可能实现的方式操纵这些分子模块。这为我们提供了一条从头开始重新设计这些分子的有效途径，我们有更多的自由度来创造性地修改它们的结构。”
一旦Seiple和Li有了他们的分子模块，下一步就是从分子层面了解它们的化学特性，以便更好地理解如何修改和组装这些分子模块。
为此，Seiple与Fraser开展合作，其中Fraser专门创建生物分子的视觉模型。Fraser说，“我的实验室的贡献是，‘如今你已经有了七种积木块，我们应该修改其中的哪些积木块，用什么方式修改？’”
为了得到这个问题的答案，论文共同第一作者、Fraser团队的研究生Jenna Pellegrino使用了两种互补的技术---低温电镜和X射线晶体衍射，以近原子分辨率构建出这种药物以及它的靶标细菌核糖体和它的克星Vat蛋白的三维图片。
利用这些模型，Li、Pellegrino、Seiple和Fraser可以观察到链阳菌素分子的哪些部分对这种抗生素的功能至关重要。随后，Li可以自由地摆弄这种药物的非必要区域，以找到阻止Vat与这种药物相互作用的修饰，同时仍然允许它与核糖体靶标结合并使得细菌丧失功能。
这些研究人员发现，七种分子模块中的两种似乎提供了潜在有趣的修饰位点。他们构建出对这些位点进行调整的链阳菌素变体，并发现这些变体在几十种致病菌株中具有活性。他们还在受感染的小鼠中测试了他们最有希望的候选化合物抵抗链阳菌素耐药的金黄色葡萄球菌的效果，发现它比其他链阳菌素抗生素的效果高出10倍以上。
Seiple指出，通过这些合作实验获得的知识可以应用于改造许多其他抗生素。他说，“我们了解了其他类型的抗生素与相同靶点结合的机制。针对利用化学方法克服对尚未发挥治疗潜力的抗生素的耐药性，我们建立了一个工作流程。”
Seiple将继续优化这些合成的链阳菌素，然后希望将这项研究工作转移到私营部门，在那里可以进一步开发和测试这些重新设计的抗生素并开展人体试验。他和Fraser计划继续合作，致力于复活其他因出现细菌耐药性而被搁置的抗生素，并改进一套工具，帮助人们在细菌进化方面领先一步。
Fraser说，“这是一场永无止境的细菌军备竞赛。但通过在耐药性产生之前研究所涉及的结构，我们可以了解潜在的耐药性机制会是什么。这种新见解将成为制造细菌无法抵抗的抗生素的指南。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Qi Li et al. Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2761-3.
2.Daniel J. Blair et al. Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance. Nature, 2020, doi: 10.1038/d41586-020-02565-1.
3.Customizable synthetic antibiotic outmaneuvers resistant bacteria
https://phys.org/news/2020-09-customizable-synthetic-antibiotic-outmaneuvers-resistant.html
如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员正在使用一种不同的方法来解决抗生素耐药性问题：重新设计现有的抗生素分子，以避开细菌的耐药机制。他们设计一组分子乐高积木块（LEGO pieces），这些积木块可以被改变并结合在一起形成更大的分子，通过这种方式，他们构建出他们想要的第一个“重建”药物，这些药物在重建之前由于抗生素耐药性而被搁置。相关研究结果于2020年9月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance”。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2761-3。
论文通讯作者、加州大学旧金山分校药学院药物化学系助理教授Ian Seiple博士说，“我们的目的是复活那些未能充分发挥潜力的药物，特别是那些已经被证明在人类中是安全的药物。如果我们能做到这一点，就不需要不断地想出能战胜耐药细菌的新型药物。重新设计现有的药物可能是这项研究中的重要工具。”
在这项研究中，Seiple和他的合作者James Fraser博士使用了一类名为链阳菌素（streptogramin）的抗生素来证实这种方法。链阳菌素在抵抗金黄色葡萄球菌感染方面非常有效，但是最近这种细菌进化出一种聪明的耐药机制。
链阳菌素通过扰乱细菌核糖体的工作来让细菌失去功能而无法制造蛋白。但是，对链阳菌素产生耐药性的细菌会产生一种称为弗吉尼亚霉素乙酰转移酶（virginiamycin acetyltransferase, Vat）的蛋白：当链阳菌素进入细菌细胞时，Vat识别这种抗生素。Vat捕获这种抗生素，用化学方法使它失效，从而阻止它与细菌核糖体结合。
链阳菌素和大多数其他抗生素一样，来源于其他有机体（通常是细菌）产生的天然抗生素化合物，对它们进行调整可优化它们在人体中的性能。Seiple认为，还必须有办法对这种药物分子进行进一步的改变，使得它能够逃避Vat蛋白的捕获。
Seiple从头开始构建新的链阳菌素。为了使得这种构建过程更容易，论文共同第一作者、Seiple实验室博士后研究员Qi Li创建了7种分子模块，可以根据需要对这些分子模块进行调整，以合成出一系列链阳菌素分子变体。
Seiple说，“这个系统允许我们以在自然界中不可能实现的方式操纵这些分子模块。这为我们提供了一条从头开始重新设计这些分子的有效途径，我们有更多的自由度来创造性地修改它们的结构。”
一旦Seiple和Li有了他们的分子模块，下一步就是从分子层面了解它们的化学特性，以便更好地理解如何修改和组装这些分子模块。
为此，Seiple与Fraser开展合作，其中Fraser专门创建生物分子的视觉模型。Fraser说，“我的实验室的贡献是，‘如今你已经有了七种积木块，我们应该修改其中的哪些积木块，用什么方式修改？’”
为了得到这个问题的答案，论文共同第一作者、Fraser团队的研究生Jenna Pellegrino使用了两种互补的技术---低温电镜和X射线晶体衍射，以近原子分辨率构建出这种药物以及它的靶标细菌核糖体和它的克星Vat蛋白的三维图片。
利用这些模型，Li、Pellegrino、Seiple和Fraser可以观察到链阳菌素分子的哪些部分对这种抗生素的功能至关重要。随后，Li可以自由地摆弄这种药物的非必要区域，以找到阻止Vat与这种药物相互作用的修饰，同时仍然允许它与核糖体靶标结合并使得细菌丧失功能。
这些研究人员发现，七种分子模块中的两种似乎提供了潜在有趣的修饰位点。他们构建出对这些位点进行调整的链阳菌素变体，并发现这些变体在几十种致病菌株中具有活性。他们还在受感染的小鼠中测试了他们最有希望的候选化合物抵抗链阳菌素耐药的金黄色葡萄球菌的效果，发现它比其他链阳菌素抗生素的效果高出10倍以上。
Seiple指出，通过这些合作实验获得的知识可以应用于改造许多其他抗生素。他说，“我们了解了其他类型的抗生素与相同靶点结合的机制。针对利用化学方法克服对尚未发挥治疗潜力的抗生素的耐药性，我们建立了一个工作流程。”
Seiple将继续优化这些合成的链阳菌素，然后希望将这项研究工作转移到私营部门，在那里可以进一步开发和测试这些重新设计的抗生素并开展人体试验。他和Fraser计划继续合作，致力于复活其他因出现细菌耐药性而被搁置的抗生素，并改进一套工具，帮助人们在细菌进化方面领先一步。
Fraser说，“这是一场永无止境的细菌军备竞赛。但通过在耐药性产生之前研究所涉及的结构，我们可以了解潜在的耐药性机制会是什么。这种新见解将成为制造细菌无法抵抗的抗生素的指南。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Qi Li et al. Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2761-3.
2.Daniel J. Blair et al. Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance. Nature, 2020, doi: 10.1038/d41586-020-02565-1.
3.Customizable synthetic antibiotic outmaneuvers resistant bacteria
https://phys.org/news/2020-09-customizable-synthetic-antibiotic-outmaneuvers-resistant.html
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