2021年2月Science期刊不得不看的亮点研究

2021年2月28日讯/生物谷BIOON/---2021年2月份即将结束了，2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.重磅！Science论文解读！我国科学家开发出细胞增殖追踪技术，揭示维持肝脏稳态和再生的细胞来源
doi:10.1126/science.abc4346; doi:10.1126/science.abg4864

细胞增殖是所有多细胞有机体的基本过程，是实现发育、组织稳态、组织修复和组织再生所必须的。细胞增殖受到干扰是许多疾病的致病基础。监测细胞增殖的能力对发育生物学、肿瘤学、免疫学、神经科学和再生医学中的众多研究至关重要。目前测量体内细胞增殖的方法的局限性使得许多生命科学领域的基本问题没有得到充分解决。比如，尽管经过几十年的研究，人们在围绕肝脏稳态、修复和再生中的区域性肝细胞增殖仍然存在激烈的争论。

为了提供高时空分辨率的体内细胞增殖检查，来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、上海科技大学、南京医科大学、中国科学院大学杭州高等研究院和中国科学院干细胞与再生医学研究院等研究机构的研究人员在一项新的研究中利用两种正交的、位点特异性重组酶（Cre和Dre）的优势，开发出一种遗传增殖谱系追踪方法---ProTracer（proliferation tracer）。ProTracer能够在特定细胞谱系中以高空间分辨率对细胞增殖事件进行时间上的连续记录。利用ProTracer的能力，这些作者在基因表达和功能上呈现异质性的成年小鼠肝细胞区域性增殖方面提供了新见解。相关研究结果发表在2021年2月26日的Science期刊上，论文标题为“Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair”。论文通讯作者为中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员周斌（Bin Zhou）。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc4346。

细胞增殖追踪显示，在整个肝细胞群体水平上，在肝脏稳态期间，在中区肝细胞（midzonal hepatocyte）的一个亚群中检测到更多的增殖，而在肝门脉周围肝细胞（periportal hepatocyte）中的增殖较少，在围轴肝细胞（pericentral hepatocyte）中的增殖最少。克隆分析表明，ProTracer标记的大部分肝细胞发生了细胞分裂。

2.重磅！Science论文解读！新研究鉴定出负责肝脏维护和再生的细胞
doi:10.1126/science.abb1625; doi:10.1126/science.abg4864

虽然自古以来人们就知道肝脏具有惊人的再生能力，但是负责维持和补充肝脏的细胞却一直是个谜。如今，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员鉴定出负责肝脏维护和再生的细胞，同时也精确地指出了它们在肝脏中的位置。这些发现可能帮助科学家们回答有关肝脏维护、肝脏损伤（如脂肪肝或酒精性肝病）和肝癌的重要问题。相关研究结果发表在2021年2月26日的Science期刊上，论文标题为“Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所副教授Hao Zhu博士。

肝脏执行重要的功能，包括化学解毒、血液蛋白的产生、胆汁排泄和能量代谢调节。从结构上看，肝脏由称为肝小叶（liver lobule）的组织单位组成，横切面类似蜂窝。各个肝小叶组织成同心区，肝实质细胞（hepatocyte，简称肝细胞）作为主要的肝细胞类型在其中执行各种功能。在过去的10年里，人们一直在争论，究竟是整个肝小叶中的所有肝细胞还是某个肝细胞亚群或干细胞负责新细胞的产生。

3.Science论文解读！代谢状态变化竟让细菌产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aba0862; doi:10.1126/science.abf7922

细菌有许多方法来逃避我们用来对付它们的抗生素。根据美国疾病控制中心（CDC）的统计，每年美国至少有280万人出现抗生素耐药性感染，超过35000人死于这类感染。大多数已知的赋予耐药性的突变发生在特定抗生素所靶向的基因中。其他耐药性突变使得细菌能够分解抗生素或通过它们的细胞膜将抗生素泵出。

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员如今鉴定出另一类有助于细菌产生耐药性的突变。在对大肠杆菌的研究中，他们发现，参与代谢的基因突变也能帮助细菌逃避几种不同抗生素的毒性作用。他们说，这些发现阐明了抗生素如何发挥作用的一个基本方面，并提出了开发可能增强现有抗生素疗效的药物的潜在新途径。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Clinically relevant mutations in core metabolic genes confer antibiotic resistance”。

论文通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所的James Collins教授说，“这项研究为我们提供了如何提高现有抗生素有效性的新见解，这是因为它强调下游代谢发挥了重要作用。具体来说，我们的研究工作表明，如果能够提升被治疗病原体的代谢反应，就可以增强抗生素的杀灭效果。”

4.Science：重大进展！开发出microSPLiT技术高通量分析细菌细胞基因表达
doi:10.1126/science.aba5257

细菌异质地激活基因表达程序，以应对环境变化、压力和其他刺激。这种行为可能作为一种两头下注策略（bet-hedging strategy），对种群的生长和生存至关重要。由于两头下注程序通常只在一小部分细胞中被激活，对它们的无偏见发现和描述仍然具有挑战性。高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）已经广泛地用于分析真核生物中的细胞类型和状态，但现有的方法不容易适用于细菌。

microSPLiT揭示了细菌种群的转录状态。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba5257。

鉴于对细菌scRNA-seq的需求，来自美国华盛顿大学的研究人员在一项新的研究中开发出microSPLiT（microbial split-pool ligation transcriptomics, 微生物分裂池连接转录组），这是一种为微生物量身定做的低成本高通量方法。microSPLiT通过组合条形码对RNA的细胞来源进行标记，仅使用基本的实验室设备就可以在一次实验中对数万个细胞进行分析。microSPLiT克服了细菌特有的挑战，如低mRNA含量、细胞大小的多样性和细胞壁结构。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding”。

5.Science论文解读！首次揭示胆管类器官可以修复受损的人类肝脏
doi:10.1126/science.aaz6964; doi:10.1126/science.abg3179

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员利用一种技术在实验室中培育出胆管类器官（bile duct organoids），也称为胆管微型器官，并发现这种胆管类器官可用于修复受损的人类肝脏。这是这种技术首次用于人体器官。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver”。

这项研究为开发治疗肝脏疾病的细胞疗法铺平了道路---换句话说，在实验室中培育胆管类器官作为替代部件，用来恢复患者自身的肝脏健康或修复受损的供者肝脏，这样它们仍然可以用于移植。

6.Science：多能性因子Oct4与颅神经嵴细胞分化潜能扩展密切相关
doi:10.1126/science.abb4776

细胞分化通常被描述为一种通过一系列谱系限制事件进行的单向过程，随着胚胎的发育，细胞的分化潜力越来越小，这一概念在Conrad Waddington的表观遗传学景观中得到了著名的阐述。然而，称为颅神经嵴细胞（cranial neural crest cell, CNCC）的脊椎动物特异性瞬态细胞群体挑战了这种模式。虽然CNCC起源于外胚层，并且能够分化成这种外胚层典型的细胞类型，但是它们也可以产生与中胚层谱系相关的间充质细胞类型，如骨细胞、软骨细胞和平滑肌细胞。CNCC如何将它们的分化潜力扩展到它们起源的胚胎层之外，仍未得到解决。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员推测在哺乳动物CNCC发育的早期阶段，对转录异质性的无偏分析可能会确定一个前体细胞群体，并针对这些特殊的细胞如何获得其非凡的分化潜力提供线索。为了测试这一点，他们将分期小鼠胚胎中小鼠CNCC的单细胞RNA测序分析与后续的谱系追踪、功能丧失和表观基因组分析实验相结合。相关研究结果发表在2021年2月5日的Science期刊上，论文标题为“Reactivation of the pluripotency program precedes formation of the cranial neural crest”。

他们发现，迁移前的CNCC是异质性的，并携带反映其起源于神经上皮的位置信息，但这种早期的位置信息随后被抹去，位置信息被抹去的CNCC表现出相对统一的转录特征，后来随着CNCC经历第一次细胞定型（cell commitment）而重新多样化。

他们确定了一个早期的前体细胞群体，这些前体细胞表达典型的多能性转录因子，并产生CNCC和颅面结构。多能性因子Oct4并非由外胚层维持，而是在头部褶皱形成后，在预期的CNCC中短暂地重新激活，并且随着发育的进展，它的表达从颅部区域的最前部转移到更后部。

7.Science：HSP70伴侣蛋白驱动未结合RNA的TDP-43发生相分离形成不均小体
doi:10.1126/science.abb4309

RNA结合蛋白TDP-43的聚集是包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）在内的几种与年龄相关的神经退行性疾病所共有的病理特征。主要存在于细胞核的TDP-43通常会发生液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS），即均相溶液分成两部分，类似于醋中的油滴。

细胞核内的TDP-43在生理条件下可以发生相分离。细胞应激可以诱导细胞质TDP-43液滴形成，而TDP-43液滴可以转变为固体状态，这表明在神经变性中观察到的TDP-43聚集可能是由LLPS启动的。驱动相分离和聚集的机制仍不清楚。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和北卡罗来纳大学教堂山分校等研究机构的研究人员确定了TDP-43在体外细胞培养物和啮齿动物神经系统神经元中发生相分离的关键调控机制。相关研究结果发表在2021年2月5日的Science期刊上，论文标题为“HSP70 chaperones RNA-free TDP-43 into anisotropic intranuclear liquid spherical shells”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb4309。

存在RNA结合缺陷的TDP-43由导致ALS或FTD的突变或TDP-43的RNA识别基序发生的翻译后乙酰化修饰引起，并发生相分离形成不均小体（anisosome），即具有对称液态球壳和液态核心的液滴。他们发现未结合RNA的TDP-43富集在不均小体的壳体中，它的浓度是周围核质中的50倍。它的RNA识别基序乙酰化通过废除RNA与TDP-43的相互作用促进了不均小体的形成。不均小体的壳体表现出双折射性（即活细胞内蛋白形成的液晶区室存在的证据）。正如用低温电子断层扫描法测定的那样，不均小体的壳体是紧密包装的，对一些核蛋白和RNA产生了一个无膜的的选择性屏障。

8.Science：粪便移植能够提高癌症患者的治疗效果
doi:10.1126/science.abf3363; doi:10.1126/science.abg2904

近日，UPMC Hillman癌症中心和美国国家癌症研究所（NCI）的研究人员表明，改变肠道微生物组可以提高晚期黑素瘤患者的免疫治疗效果。

这项第二阶段临床试验的结果今天在线发表在《Science》杂志上。在这项研究中，来自UPMC Hillman的研究人员团队对所有可用疗法（包括抗PD-1）均无效的黑色素瘤患者进行了粪便微生物菌群移植（FMT）和抗PD-1免疫治疗，然后追踪了临床和免疫学结果。 NCI的合作者分析了这些患者的微生物组样本，以了解为什么FMT似乎可以增强他们对免疫疗法的反应。

匹兹堡大学医学助理教授Diwakar Davar博士及其同事收集了对抗PD-1免疫疗法反应非常好的患者的粪便样本，并通过结肠镜检查将样本送给以前从未对免疫疗法作出反应的晚期黑素瘤患者进行了病原体检测。然后为患者提供抗PD-1药物pembrolizumab。在接受FMT和抗PD-1联合治疗的15名晚期黑色素瘤患者中，有6名肿瘤减少或疾病稳定持续了超过一年。

这项研究的共同作者，癌症免疫学家，CIIP的共同负责人Hassane Zarour博士说：“在该试验中接受治疗的患者对第二次抗PD-1免疫疗法的自发反应的可能性非常低。因此，任何积极的反应都应归因于粪便移植。”

9.Science：我国科学家发现一些新设计的主蛋白酶抑制剂可在体外和转基因小鼠模型中抑制新冠病毒感染
doi:10.1126/science.abf1611

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。到目前为止，还没有针对任何冠状病毒的预防性治疗方法获得批准，而且虽然有几款针对SARS-CoV-2的有效且广泛可用的疫苗上市，但是随着病毒变种的不断出现以及疫苗分配的混乱和疫苗产量的限制，疫苗是否真正起到抑制SARS-CoV-2进一步传播还是一个未知数。因此，开发新的治疗和预防方法仍然是至关重要的。

在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院和中国科学院昆明动物研究所的研究人员发现基于已批准的药物设计用于破坏SARS-CoV-2病毒主蛋白酶（main protease, Mpro）的抑制剂在体外和转基因小鼠模型中都显示出强大的抗SARS-CoV-2病毒活性。相关研究结果于2021年2月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”。论文通讯作者为四川大学华西医院的杨胜勇（Shengyong Yang）教授、雷剑（Jian Lei）研究员和中国科学院昆明动物研究所的郑永唐（Yong-Tang Zheng）研究员。

10.Science论文解读！通过鼻腔喷雾给送脂肽有望预防新冠病毒感染
doi:10.1126/science.abf4896

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、康奈尔大学、荷兰鹿特丹大学医学院和意大利坎帕尼亚大学等研究机构的研究人员开发的一种鼻腔抗病毒剂阻断了新型冠状病毒SARS-CoV-2在雪貂中的传播，这表明这种鼻腔喷雾剂也可能预防暴露于这种病毒（包括近期的病毒变种）的人受到感染。相关研究结果于2021年2月17日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARS-CoV-2 transmission in ferrets”。论文通讯作者为哥伦比亚大学欧文医学中心儿科系教授Matteo Porotto博士、Anne Moscona博士，以及康奈尔大学的Christopher A. Alabi博士和哥伦比亚大学欧文医学中心的Rik L. de Swart博士。

这种鼻腔喷雾剂中的化合物---一种由Porotto和Moscona开发的脂肽（lipopeptide ）---旨在防止SARS-CoV-2进入宿主细胞。这种抗病毒脂肽生产成本低，保质期长，而且不需要冷藏。这些特点使得它从其他正在开发的包括许多单克隆抗体在内的抗病毒试剂中脱颖而出。这种新的通过鼻腔给送的脂肽可能是阻止COVID-19在美国和全球蔓延的理想选择；这种可运输的稳定的化合物在农村、低收入和难以接触到的人群中可能特别关键。（生物谷 Bioon.com）