Cell：通过分析受感染细胞的全局磷酸化图谱，揭示现有的激酶靶向药物有望阻止SARS-CoV-2劫持宿主细胞
来源：本站原创 2020-07-03 07:09
2020年7月3日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，一个国际研究小组分析了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的新型冠状病毒---如何劫持它的靶细胞中的蛋白。这项研究展示了这种病毒如何改变靶细胞的活性，从而促进它自身的复制并感染附近的细胞。他们还鉴定出7种临床上批准的可以破坏这些机制的药物，并建议立即在临床试验中测试这些药物。相关研
2020年7月3日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，一个国际研究小组分析了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的新型冠状病毒---如何劫持它的靶细胞中的蛋白。这项研究展示了这种病毒如何改变靶细胞的活性，从而促进它自身的复制并感染附近的细胞。他们还鉴定出7种临床上批准的可以破坏这些机制的药物，并建议立即在临床试验中测试这些药物。相关研究结果于2020年6月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection”。参与这项研究的人员包括来自欧洲分子生物学实验室旗下的欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）、美国加州大学旧金山分校药学院定量生物科学研究所冠状病毒研究组、霍华德-休斯医学研究所、法国巴斯德研究所和德国弗莱堡大学的研究人员。
病毒无法自行复制和传播：它们需要有机体---它们的宿主---来携带、复制它们并将它们传播给更多的宿主。为了促进这一过程，病毒需要控制宿主细胞的分子机器，并操纵它们来产生新的病毒颗粒。有时，这种劫持会干扰宿主中的酶和其他蛋白的活性。
一旦蛋白产生，酶可以通过对它的结构进行化学修饰来改变它的活性。比如，磷酸化---一种叫做激酶的酶在蛋白上添加一个磷酸基团---在调节许多细胞过程中起着关键作用，包括细胞与细胞之间的通信、细胞生长和细胞死亡。通过改变宿主蛋白中的磷酸化模式，病毒有可能促进自身传播到其他细胞，最终传播到其他宿主。
这些作者使用质谱法（一种通过测量样品中分子和分子片段的质量来分析它的特性的工具）来评估所有在SARS-CoV-2感染后出现磷酸化变化的宿主蛋白和病毒蛋白。他们发现，在与这种病毒相互作用的宿主蛋白中，有12%受到磷酸化修饰。他们还鉴定出最有可能调节这些修饰的激酶。激酶是阻止这种病毒活性和治疗COVID-19的药物的潜在靶标。
受感染细胞的非凡行为
EMBL-EBI小组组长Pedro Beltrao解释道，“这种病毒会阻止人类细胞的分裂，将它们维持在细胞周期的一个特定点。这为这种病毒提供了一个相对稳定和充足的环境来保持复制。”
SARS-CoV-2不仅影响细胞分裂，还影响细胞形状。这项研究的关键发现之一是，受感染的细胞呈现出长长的、分枝的、臂状的延伸，也称为丝状伪足（filopodia）。这些结构可能有助于这种病毒到达体内的附近细胞并促进感染，但这还需要开展进一步的研究。
加州大学旧金山分校药学院定量生物科学研究所、格拉斯通研究所高级研究员Nevan Krogan说，“独特地视化观察到丝状伪足存在广泛分支的事实揭示了这种疾病的潜在干预点。”
旧药物，新疗法
Beltrao说，“激酶拥有某些结构特征，使得它们成为良好的药物靶标。已经开发出针对我们鉴定出的一些激酶的药物，因此我们敦促临床研究人员在临床试验中测试这些药物的抗病毒效果。”
在一些患者中，COVID-19会引起免疫系统的过度反应，从而导致炎症。一种理想的治疗方法是缓解这些加剧的炎症症状，同时阻止这种病毒的复制。现有的针对激酶活性的药物可能是解决这两个问题的方法。
这些作者鉴定出数十种由美国食品药物管理局（FDA）批准或正在进行临床试验的靶向感兴趣的激酶的药物。其中的7种化合物，主要是抗击癌症和炎症性疾病的化合物，在实验室实验中表现出强大的抗病毒活性。
Krogan说，“我们的数据驱动的药物发现方法鉴定出一组新的药物，这些药物无论是单独使用还是与其他药物联合使用，都具有很大的潜力来对抗COVID-19。我们很想了解，它们是否将有助于结束这一流行病。”
加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授Kevan Shokat说，“我们期望在这项研究的基础上，通过测试许多其他激酶抑制剂，同时鉴定潜在的途径和其他可能有效干预COVID-19的潜在疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Mehdi Bouhaddou et al. The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.034.
2.Existing drugs can prevent SARS-CoV-2 from hijacking cells
https://medicalxpress.com/news/2020-06-drugs-sars-cov-hijacking-cells.html
带有丝状伪足的细胞上的SARS-CoV-2病毒。图片来自Elizabeth Fischer, Microscopy Unit NIH/NIAID。
病毒无法自行复制和传播：它们需要有机体---它们的宿主---来携带、复制它们并将它们传播给更多的宿主。为了促进这一过程，病毒需要控制宿主细胞的分子机器，并操纵它们来产生新的病毒颗粒。有时，这种劫持会干扰宿主中的酶和其他蛋白的活性。
一旦蛋白产生，酶可以通过对它的结构进行化学修饰来改变它的活性。比如，磷酸化---一种叫做激酶的酶在蛋白上添加一个磷酸基团---在调节许多细胞过程中起着关键作用，包括细胞与细胞之间的通信、细胞生长和细胞死亡。通过改变宿主蛋白中的磷酸化模式，病毒有可能促进自身传播到其他细胞，最终传播到其他宿主。
这些作者使用质谱法（一种通过测量样品中分子和分子片段的质量来分析它的特性的工具）来评估所有在SARS-CoV-2感染后出现磷酸化变化的宿主蛋白和病毒蛋白。他们发现，在与这种病毒相互作用的宿主蛋白中，有12%受到磷酸化修饰。他们还鉴定出最有可能调节这些修饰的激酶。激酶是阻止这种病毒活性和治疗COVID-19的药物的潜在靶标。
受感染细胞的非凡行为
EMBL-EBI小组组长Pedro Beltrao解释道，“这种病毒会阻止人类细胞的分裂，将它们维持在细胞周期的一个特定点。这为这种病毒提供了一个相对稳定和充足的环境来保持复制。”
SARS-CoV-2不仅影响细胞分裂，还影响细胞形状。这项研究的关键发现之一是，受感染的细胞呈现出长长的、分枝的、臂状的延伸，也称为丝状伪足（filopodia）。这些结构可能有助于这种病毒到达体内的附近细胞并促进感染，但这还需要开展进一步的研究。
加州大学旧金山分校药学院定量生物科学研究所、格拉斯通研究所高级研究员Nevan Krogan说，“独特地视化观察到丝状伪足存在广泛分支的事实揭示了这种疾病的潜在干预点。”
旧药物，新疗法
Beltrao说，“激酶拥有某些结构特征，使得它们成为良好的药物靶标。已经开发出针对我们鉴定出的一些激酶的药物，因此我们敦促临床研究人员在临床试验中测试这些药物的抗病毒效果。”
在一些患者中，COVID-19会引起免疫系统的过度反应，从而导致炎症。一种理想的治疗方法是缓解这些加剧的炎症症状，同时阻止这种病毒的复制。现有的针对激酶活性的药物可能是解决这两个问题的方法。
这些作者鉴定出数十种由美国食品药物管理局（FDA）批准或正在进行临床试验的靶向感兴趣的激酶的药物。其中的7种化合物，主要是抗击癌症和炎症性疾病的化合物，在实验室实验中表现出强大的抗病毒活性。
Krogan说，“我们的数据驱动的药物发现方法鉴定出一组新的药物，这些药物无论是单独使用还是与其他药物联合使用，都具有很大的潜力来对抗COVID-19。我们很想了解，它们是否将有助于结束这一流行病。”
加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授Kevan Shokat说，“我们期望在这项研究的基础上，通过测试许多其他激酶抑制剂，同时鉴定潜在的途径和其他可能有效干预COVID-19的潜在疗法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Mehdi Bouhaddou et al. The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.034.
2.Existing drugs can prevent SARS-CoV-2 from hijacking cells
https://medicalxpress.com/news/2020-06-drugs-sars-cov-hijacking-cells.html
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