Nat Genet：高DNA突变率并不是导致年龄相关疾病的**原因

2021年10月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、伯明翰大学、爱丁堡大学、荷兰伊拉斯姆斯大学和中国香港大学的研究人员发现，DNA中积累的小突变不太可能是造成衰老的全部原因。他们指出人类细胞和组织可以积累比正常情况下多得多的突变，而身体却没有显示出与衰老有关的特征。相关研究结果发表在2021年10月的Nature Genetics期刊上，论文标题为“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases”。

这项新研究比较了从参与DNA复制的基因中存在遗传性突变的人身上提取的DNA和拥有这些基因正常版本的人的DNA。这些作者想要了解DNA复制缺陷对癌症风险和衰老相关特征的影响。他们的研究结果表明，正常细胞中突变的积累不太可能是年龄相关疾病产生的唯一因素，这增加了关于衰老原因的争论。

目前的一种衰老理论指出，健康细胞的DNA中突变的积累导致了我们在身体变老时观察到的变化（Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.06.024）。这种衰老理论是基于观察到突变在正常细胞中终生积累，并推测与年轻人相比，老年人体内存在的更多突变损害了基因的功能，扰乱了细胞功能，最终导致老年疾病和通常与衰老相关的可见特征。

然而，人类细胞和组织可以在存在比通常情形下更多的突变情况下明显地正常运作，这表明衰老可能不仅仅是由于这些类型的突变的堆积。

DNA复制需要复制细胞中的DNA，以便为细胞分裂做好准备。它涉及从现有的DNA链中产生一个完整的无错误的人类基因组副本，并且在正常的健康细胞中由DNA聚合酶以非常高的精确度进行。当DNA聚合酶发生突变而导致出现差错时，它会导致更多的DNA错误（较小的突变，比如单碱基替换，较小的插入/缺失），并且这些错误随着每一次细胞复制而累积。

在这项新的研究中，这些作者利用最近开发的前沿技术对来自遗传了DNA聚合酶编码基因POLE和POLD1的突变版本的患者的正常细胞和组织的DNA进行了测序。

通过与未受影响的人的组织样本进行比较，这些作者发现那些有缺陷的DNA聚合酶的正常组织具有较高的突变率。然而，这些研究参与者并没有表现出早发性衰老或年龄相关疾病的特征，尽管他们积累的突变数量从“突变年龄”的角度来看会使他们有几百岁大。因此，除了某些癌症的风险增加外，这项研究显示，细胞可以积累许多突变，但不显示与衰老有关的特征，这对目前的衰老理论提出了挑战。

因此，还需要开展进一步的研究来了解导致衰老的生物过程。论文共同第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所研究员Phil Robinson博士说，“通过关注那些已知的癌症风险增加的人，我们发现这些人中的大多数细胞或潜在的所有细胞都有增加的突变负荷。我们惊讶地看到，正常和看似健康的细胞可以容忍如此多的突变。这项研究让我们深入了解了他们癌症风险增加的潜在原因，同时也为了解衰老过程提供了一个极其宝贵的窗口。我们的研究表明，较高的突变负荷似乎并没有导致我们通常与衰老相关的早发迹象和特征。虽然其他类型的突变有可能发挥作用，但这表明衰老背后有一个更复杂的过程，而不仅仅是突变的积累。”

来自具有生殖系POLE或POLD1突变的个体的正常肠隐窝和肿瘤肠隐窝中单碱基替换和插入缺失突变负荷，图片来自Nature Genetics, 2021, doi:10.1038/s41588-021-00930-y。

论文共同第一作者、伯明翰大学癌症与基因组科学研究所研究员Claire Palles博士说，“如果我们要充分了解有这些突变的患者患上某些癌症和年龄相关疾病的风险，了解不同聚合酶突变对细胞中遗传物质的影响是至关重要的。通过显示健康细胞可以含有与一些癌细胞一样多的突变，它强调有更多的因素导致细胞癌变，而不仅仅是突变负担。现在有必要开展进一步研究，以了解我们的发现如何与我们已经知道的使一个人更容易患癌症的遗传性综合征相适应，以及是否有任何方法可以帮助他们尽可能地降低患病风险。”

英国癌症研究中心癌症大挑战项目主任David Scott博士说，“癌症大挑战突变图谱（Cancer Grand Challenges Mutographs）团队正在取得令人难以置信的进展，帮助我们更好地了解突变在肿瘤形成中发挥的作用。但正如这项研究所显示的那样，该团队的研究范围并不局限于癌症，正在帮助我们更多地了解正常组织中的突变，甚至是衰老的过程。”

论文共同通讯作者、韦尔科姆基金会桑格研究所主任Mike Stratton教授说，“了解我们的细胞为什么会衰老以及衰老背后的机制可能有助于我们找到新的方法来防止年龄相关疾病。这项研究表明，在一生中积累的突变本身不太可能解释我们称之为衰老的一系列特征。因此，还需要开展进一步研究，以了解细胞在生命期间发生的哪些变化导致了与衰老相关的行为。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Philip S. Robinson et al. Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases. Nature Genetics, 2021, doi:10.1038/s41588-021-00930-y.