Science子刊：重大进展！揭示C9orf72 poly(GR)聚集诱导TDP-43蛋白病变
来源：本站原创 2020-09-13 21:40
2020年9月13日讯/生物谷BIOON/---基因C9orf72中的重复扩增会导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia, FTD），这是两种具有共同特征的神经退行性疾病。蛋白TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）包
2020年9月13日讯/生物谷BIOON/---基因C9orf72中的重复扩增会导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia, FTD），这是两种具有共同特征的神经退行性疾病。蛋白TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）包涵体是FTD和ALS的病理特征，包括C9orf72基因中的G4C2重复扩增引起的病例（c9FTD/ALS）。
一部分ALS/FTD患者在大脑内出现细胞质TDP-43聚集物。介导TDP-43聚集物形成的机制尚不清楚。
在一项新的研究中，为了针对C9orf72突变和TDP-43病理之间的联系提供机制上的新见解，来自美国梅奥诊所和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员证实因C9orf72基因中的G4C2重复扩增而形成的G4C2重复序列经表达后产生的甘氨酸-精氨酸重复蛋白（glycine-arginine repeat protein, poly(GR)）足以促进内源性TDP-43聚集。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy”。
特别地，毒性的poly(GR)蛋白以RNA不依赖的方式介导全长TDP-43的封存，从而诱导细胞质TDP-43包涵体形成。
此外，在GFP-(GR)200小鼠中，poly(GR)引起核质转运因子（nucleocytoplasmic transport factor）和核孔复合蛋白的错误定位。这些错误定位事件导致了内源性TDP-43在细胞质中的异常积累，在那里它与poly(GR)共同聚集。
最后，这些研究人员证实利用靶向G4C2重复序列的反义寡核苷酸处理表达poly(GR)的小鼠可以降低poly(GR)载量，并伴随着TDP-43病理和神经变性的减少，包括下降的血浆神经丝轻链（neurofilament light, NFL）浓度。这些结果有助于阐明poly(GR)驱动TDP-43蛋白病变的机制，并证实G4C2靶向药物可降低体内TDP-43病理，并证明血浆NFL浓度的变化变有助于深入了解疾病修饰治疗的疗效。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Casey N. Cook et al. C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb3774.
一部分ALS/FTD患者在大脑内出现细胞质TDP-43聚集物。介导TDP-43聚集物形成的机制尚不清楚。
在一项新的研究中，为了针对C9orf72突变和TDP-43病理之间的联系提供机制上的新见解，来自美国梅奥诊所和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员证实因C9orf72基因中的G4C2重复扩增而形成的G4C2重复序列经表达后产生的甘氨酸-精氨酸重复蛋白（glycine-arginine repeat protein, poly(GR)）足以促进内源性TDP-43聚集。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy”。
图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb3774。
特别地，毒性的poly(GR)蛋白以RNA不依赖的方式介导全长TDP-43的封存，从而诱导细胞质TDP-43包涵体形成。
此外，在GFP-(GR)200小鼠中，poly(GR)引起核质转运因子（nucleocytoplasmic transport factor）和核孔复合蛋白的错误定位。这些错误定位事件导致了内源性TDP-43在细胞质中的异常积累，在那里它与poly(GR)共同聚集。
最后，这些研究人员证实利用靶向G4C2重复序列的反义寡核苷酸处理表达poly(GR)的小鼠可以降低poly(GR)载量，并伴随着TDP-43病理和神经变性的减少，包括下降的血浆神经丝轻链（neurofilament light, NFL）浓度。这些结果有助于阐明poly(GR)驱动TDP-43蛋白病变的机制，并证实G4C2靶向药物可降低体内TDP-43病理，并证明血浆NFL浓度的变化变有助于深入了解疾病修饰治疗的疗效。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Casey N. Cook et al. C9orf72 poly(GR) aggregation induces TDP-43 proteinopathy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb3774.
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